Механизм действия антигельминтиков

Глава 3

3.1. Бензимидазолы

Механизм антигельминтного действия бензимидазолов достаточно полно изучен в 80-х годах XX в. По данным R.S. Rew (1978) гибель нематод после действия бензимидазолов происходит за счет трех процессов: снижения активности фумарат редуктазы, снижения поступления глюкозы и нарушения функции микротубул.

R.K. Prichard (1970) показал полное снижение окисления НАДН (никотинамид-динуклеотид) в присутствии фумарата после действия тиабендазола в 10′3М в гомогенате Haemonchus con-tortus. Причем, 85% окисления НАДН в присутствии фумарата ингибируется в гомогенате Н. contortus, чувствительных к действию тиабендазола и не ингибируется в гомогенате резистентного штамма гемонхов (R.K. Prichard, 1973). Исследования R.D. Romanowski et al. (1975) подтвердили подобную разницу в действии препарата относительно устойчивых и чувствительных штаммов Н. contortus.

V.H. Bossche, S. Nollin (1973) показали снижение транспорта глюкозы у A. suum и личинок Trichinella spiralis при воздействии мебендазола в 10′5-10″6М.

Существует несколько типов воздействия бензимидазолов на микротубулы нематод. Электронномикроскопические исследования A. suum и Syngamus trachea после действия мебендазола показали исчезновение микротубул в кишечных клетках (М. Borgers et al., 1975). По мнению Р. Friedman, Е. Platzer (1980) бензимидазолы предотвращают связывание колхицина к тубулину яиц Ascaris, а также к тубулину мозга млекопитающих. В последствии установлено, что процессы секреции ацетилхолинэстеразы, связывания колхицина ингибируются и микротубулярная целостность нарушается у чувствительных штаммов Trichostrongylus colubriformis в меньшей концентрации тиабендазола и/или оксфендазола, чем у устойчивого штамма Т. colubriformis.

Исследования, проведенные M.L. Colglazier et al. (1975), по изучению перекрестной резистентности всех препаратов из класса бензимидазолов показали, что у них общий механизм действия. Для ингибирования активности фумарат редуктазы, поступления глюкозы у резистентных штаммов нематод требуются в 5-10 раз выше концентрации бензимидазолов. Известно, что колхицин, его аналоги и подофиллотоксин являются ингибиторами микротубул и имеют различный эффект у бензимидазол-резистентных и чувствительных штаммов Н. contortus после действия бензимидазолов. В целом, бензимидазолы имеют общую основу механизма действия, которая заключается в разрушении микротубул. По-видимому, ингибирование вылупления яиц нематод, задержка развития личинок, снижение поступления глюкозы и активности фумарат редуктазы происходят непосредственно в молекулах тубулина при соответствующем чередовании протеина, что непосредственно связано с взаимодействием тубулина и препарата (табл. 3.1).

Механизм действия албендазола характерен для препаратов из группы бензимидазолов. Бензимидазолы действуют на гельминтов за счет снижения потребления гликогена в кишечнике паразита или путем ингибирования активности фумарат редуктазы (R.K. Prichard, 1970). На активность гельминтов оказывает влияние продолжительность действия. Поэтому многократные дозы препаратов более эффективны, чем однократная доза (J. Corba et al., 1979). Бензимидазолы более эффективны у жвачных животных, в рубце которых препараты этой группы всасываются медленно.

В основе овоцидного дейстия албендазола лежит механизм ингибирования микротубулярной активности, а антигельминтная эффективность связана с ингибированием фумарат редуктазы и нарушением обмена веществ гельминтов (Р. Delatour et al., 1984).

Албендазол оказывает антигельминтный эффект путем воздействия на энергетический метаболизм гельминтов. Активность албендазола обусловлена, в основном, ингибированием фумарат-редуктазы нематод и, по-видимому, цестод. Относительно механизма действия препарата на трематод данных пока нет (Р. Dor-chies, 1987). Албендазол, как и другие бензимидазолы, действует на тубулин, снижая абсорбцию и транспорт глюкозы. Албендазол также ингибирует процесс митоза, нарушая полимеризацию тубулина в микротубулах. Действие албендазола на тубулины паразитов выражено в большей степени, чем на таковые млекопитающих (Р. Delatour, R. Parisch, 1986). Однако избирательная токсичность албендазола на паразитов не абсолютна. Токсическое действие препарата у млекопитающих чаще всего проявляется в антимитотическом действии (тератогенность).

R.O. McCracken, W.H. Stillwell (1991) показали, что албендазол вызывает тяжелые нарушения в энергетическом балансе гельминтов, снижает соотношение аденозинтрифосфатазы и аденозиндифосфатазы, что исходит от повреждения протона трансмембраны.

3.1. Механизм действия антигельминтиков

Класс препаратов

Название препаратов

Механизм действия

Салициланилиды

Рафоксанид Клозантел

Нарушение процесса фосфолирования и выработки аденозинтрифосфатазы. Тесно связываются с белками плазмы крови. Клозантел активен против нематод — гематофагов

Дериваты пиперазина

Пиперазин и его соли

Вызывают паралич нематод путем антихолинергического действия на нервномышечную функцию нематод и наркотического действия с последующим выделением перистальтикой кишечника

Бензимидазолы

Фенбендазол Албендазол Мебендазол Оксфендазол Флубендазол

Связываются с цитоплазматическим тубулином гельминтов, ингибируют полимеризацию тубулина для образования микро-тубул, нарушают микротубулярную функцию, митохондриальный метаболизм, медленное выделение нематод в течение 2-3 сут после дозирования, обладают овоцидным действием

Пробензимида-

золы

Фебантел Нетобимин

Активными являются продукты метаболизма в организме хозяина: фебантел —> фенбендазол —> оксфендазол; нетобимин —> албендазол —> рикобендазол. Эффективность их выше при пероральной даче

Имидатиазолы

Тетрамизол Левамизол

Действуют как агонисты на рецепторы ацетилхолинэстера-зы и вызывают спастический паралич нематод из-за контрактуры мышц (холиномиметическое действие)

Тетрагидропиримидины

Морантел Пирантел

Являются холинергическими агонистами, средствами нервно-мышечной блокады, которые проникают в тело нематод через кутикулу путем диффузии и вызывают быстрый паралич. Не активны против легочных гельминтов

 

Продолжение

Класс препаратов

Название препаратов

Механизм действия

Фосфорорганические соединения

Дихлорфос Трихлорфон

Действуют на нервно-мышечную систему, вызывают снижение активности ацетилхолинэстеразы нематод

Алкалоиды

Ареколин

Парализует цестод до момента его проникновения в кишечник цестод, стимулирует повышение перистальтики кишечника. Цестоды выделяются живыми и интактными

Авермектины/ Милбемицины

Ивермектин Дорамектин Абамектин Аверсектин Эприномектин

Действие обусловлено связыванием их каналами, выводящими ионы хлора в нервы и мембраны мышечных клеток, повышением проницаемости клеточных мембран для ионов хлора с гиперполяризацией нервных и мышечных клеток, приводящие к параличу и гибели гельминтов. Действие их связано с усилением пресинаптического освобождения ингибитора нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты

Пиперазино-изоквинолины

Бензазепины Гексил-окси-нафтамидины

Празиквантел Эпсипрантел Бунамидин

Цестодоцидное действие обусловлено нарушением проникновения ионов кальция, спастический паралич и разрушение тканей гельминтов. Мелкие цестоды перевариваются в кишечнике хозяина. Для получения лучшего эффекта против шистозом празиквантел применяют в комбинации с иммуномедиаторами

P. Delatour et al. (1991) изучали поведение метаболитов ал-бендазола на 3 овцах, 3 козах и 3 головах крупного рогатого скора, получавших албендазол в дозе соответственно 5,0; 7,5 и 10 мг/кг. Пробы крови брали через каждые 48 ч после введения препарата. Соотношение антиполярности метаболита сульфоксида определяли методом жидкостной хроматографии. Соотношение концентрации (+) и (-) полярного сульфоксида было равным 3 у овец, 1,5 — у коз и 4,0 — у крупного рогатого скота. Затем доля (+) «энантиомера» повышалась. Площадь под кривой (+) энантиомера сульфоксида составила 86 % у овец, 80 % у коз и 91 % у крупного рогатого скота. Специфическое поведение двух энантиомеров сульфоксида является результатом селективности аденозиндинуклеотидов и ферментных систем, которые включаются в процесс окисления серы.

С.A. Weerasinghe et al. (1992) изучали фотодеградацию ал-бендазола и его метаболитов в водной среде. Установлена фото-деградация албендазола и его метаболитов. 50 % препарата лизируется в течение 0,01-0,04 сут. Следовательно, препарат оказывает отрицательное воздействие на водную среду.

В сравнительном аспекте изучен процесс окисления албендазола в микросомах клеток печени овец и крупного рогатого скота in vitro. Установлено, что этот процесс происходит быстрее в клетках печени овец (С.Е. Lanusse et al., 1993).

Группу препаратов, которые в организме трансформируются в бензимидазолы, называют пробензимидазолами. Механизм действия пробензимидазолов аналогичен действию бензимидазолов: блокируется синтез ферментов у паразита и механизм образования микротрубочек в клетках.

3.2. Ивермектины

Исследования D. Wright et al. (1984) показали, что нематоды имеют трехфазную реакцию на действие ивермектина, состоящую из начальной потери локомоторной активности, когда паразит остается еще чувствительным к прикосновению, фазы выздоровления и фазы полной потери моторной активности. Пикротоксин и бикукуллин являются антагонистами гаммааминомасляной кислоты (ГАМК), блокируют этот эффект ивермектина и восстанавливают подвижность нематод.

Нейрофизиологическими исследованиями J. Kass et al. (1980) установлено, что действие ивермектина на нематод связано с функцией ГАМК. Используя селективную стимуляцию интернейронов или возбуждающих моторных нейронов, авторы показали, что ивермектин блокирует моторные нейроны вентральных нервов хорды аскарид. Передача между нейронами и мышцами также нарушается под действием ивермектина. Ивермектин стимулирует нейроны непосредственно или вызывает освобождение ГАМК из пресинаптических окончаний. По данным S.S. Pong et al. (1980) ивермектин стимулирует освобождение ГАМК из си-наптосом млекопитающих. Однако ивермектин и ГАМК не оказывают действия на некоторые рецепторы. Ивермектин либо деполяризует мышечные клетки нематод, либо имитирует удлинение эффекта ГАМК, когда его вводят в организм взрослой аскариды. Это указывает на то, что ивермектин не действует непосредственно на мышечные клетки, а служит препятствием синаптической передачи в нервных клетках нематод.

Исследования на модели непозвоночных животных подтверждают гипотезу о том, что действие ивермектина связано с системой ГАМК. Ивермектин ингибирует постсинаптический потенциал путем повышения проводимости мышечных мембран для ионов хлоридов и блокирования антагониста ГАМК — пикротоксина (L. Fritz et al., 1979). Действие ивермектина на мышечную проводимость хлоридов может быть обусловлено повышением количества освобожденной ГАМК из пресинаптических нервных окончаний. Ивермектин при нанесении на нейроны моллюска активизирует хлоридные каналы, которые связаны со специфическим нейрорецептором. Следовательно, ивермектин парализует нематод за счет активации проводимости ионов хлора через мембраны в нейронах либо непосредственно, либо стимуляцией пресинаптического освобождения ГАМК. Система ГАМК имеется также в центральной нервной системе позвоночных, но в отличие от нематод ивермектин не достигает мишени в нервной системе позвоночных.

Р. Calcott, R. Fatig (1984) указывали, что ивермектин обладает противопаразитарной активностью за счет ингибирования синтеза хитина. Но этот механизм действия, по-видимому, свидетельствует только об овоцидном действии ивермектина, так как снижение синтеза хитина не отражается на эффективности препарата против взрослых нематод.

Механизм действия ивермектина подробно описан M.J. Turner, J.M. Schaeffer (1989) и заключается в нарушении передачи нервных импульсов между нервными клетками или нервной клетки к мышечной клетке посредством нейромедиатора — ГАМК. У нематод ивермектин стимулирует образование ГАМК нервными окончаниями с усилением связывания его с рецепторами. При этом происходит блокировка передачи нервных импульсов, вызывающая паралич нематод.

Таким образом, механизм действия ивермектинов основан на параличе мускулатуры паразита из-за усиления выделения и связывания у-аминомасляной кислоты, участвующей в передаче импульсов в нервно-мышечных синапсах, что приводит к нарушению натриевых каналов.

3.3. Пиперазины

Изучением механизма антигельминтного действия пиперазина занимались D. Castillo et al. (1964), показавшие, что пиперазин вызывает слабый паралич мышц аскарид и в дальнейшем — полный паралич. В последующие годы, используя современные методы исследований (волтаж-зажим), установлено, что изменения потенциала ГАМК и пиперазина были одинаковыми (R.J. Martin, 1982). Автор утверждал, что пиперазин действует как агонист ГАМК относительно слабо на экстрасинаптические рецепторы ГАМК, расположенные на мышечных волокнах аскарид.

Пиперазин и его соли вызывают наркотизацию паразитов (А.И. Кротов, 1973). Антигельминтная активность пиперазина зависит от его антихолинергического действия на уровне нервно-мышечных синапсов у паразитов. При этом возникает не только нейро-мышечная блокада, но также и тормозится синтез сукциниловой кислоты. Паразиты теряют способность к передвижению и не могут сохранять свое положение в кишечном тракте. Благодаря этому под воздействием пропульсивной перистальтики они удаляются из организма в живом состоянии вместе с фекальными массами. Животным не следует давать слабительные средства, гак как из-за чрезмерно быстрого выведения пиперазина наркотизированные паразиты могут вновь обрести подвижность и восстановить свое положение в кишечнике. Это происходит относительно быстро. Если парализованных под воздействием пиперазина паразитов промыть изотоническим раствором хлорида натрия, то они восстанавливают свою жизнеспособность за 1-2 ч.

Дериват пиперазина — диэтилкарбамазин, широко используемый при лечении филяриатозов, поражает кутикулу гельминта и действует непосредственно на фагоцитарные клетки (С. King et al., 1983). Исследования на изолированных аскаридах показали, что диэтилкарбамазин может активизировать холинергические рецепторы на мышечных мембранах и тем самым деполяризовать мышечные клетки (R. Martin, 1982).

Таким образом, механизм действия пиперазинов основан на нарушении нервно-мышечной регуляции нематод и блокировании некоторых ферментных систем.

3.4. Пиримидины и имидотиазолы

Механизм действия пирантела основан на блокировании передачи импульсов в нервно-мышечных волокнах, а следовательно, параличе мышечной системы нематод; пирантел оказывает антихолинэстеразное действие. Пирантел и его аналог — морантел являются холинергическими агонистами. Они вызывают медленно развивающуюся контрактуру мышц аскарид и деполяризацию мышечных клеток (М. Aubry et al., 1970). G.S. Coles et al. (1974) отмечали, что небольшой процент выживших аскарид после лечения животных левамизолом не проявляют ожидаемого сокращения при нанесении бифениума, метиридина и пирантела, но сокращались в присутствии ацетилхолина, что подтверждает, что все 4 соединения могут действовать одинаково, действуя на нервно-мышечную функцию. J.W. Lewis et al. (1980) в опытах на свободно живущих нематодах С. elegans показали, что левамизол действует как холинергический агонист на нервно-мышечную функцию нематод. Используя метод проникновения препаратов через кутикулы гельминтов, авторы установили сходство фармакологического действия препарата на нервно-мышечные холинергические рецепторы нематод и никотиновые ганглиорецепто-ры позвоночных. Левамизол проявляет действие на рецепторы нематод как антагонист, так и агонист. О холинергическом механизме парализующего действия левамизола указывает то, что мутанты С. elegans высоко резистентны к парализующему действию левамизола. Личинки штамма Ostertagia circumcincta, чувствительные к действию левамизола, подвергаются параличу после действия левамизола в зависимости от его дозы. В то время, как личинки штамма О, circumcincta. резистентного к действию левамизола, показали слабую степень зависимости проявления паралича от дозы левамизола и морантела (Р. Martin, L. Lejambre, 1979). Авторами подтверждена гипотеза об одинаковом холинергическом механизме действия левамизола и морантела.

Н. Van den Bossche, Р. Janssen (1967) показали, что левамизол нарушает метаболизм нематод, ингибируя активность фумарат редуктазы. Кроме того, левамизол повышает скорость превращения глюкозы в гликоген у Litomosoides carinii без изменения гликолиза (Р. Komuniecki, H.J. Saz, 1982). Вполне возможно, что действие левамизола на обмен веществ нематод является вторичным, а парализующее действие — первичным. Поэтому действие препарата на метаболизм нематод не полностью обеспечивает антигельминтный эффект препарата.

S. Olusi et al. (1979) установили положительное влияние ле-вамизола на клеточный иммунитет животных, а также то, что он стимулирует иммунную систему млекопитающих (D. Mikulikova, К. Tmavsky, 1980). В последние годы проводятся исследования о связи между иммуномодулирующими и антигельминтными свойствами левамизола.

3.5. Хлорированные углеводороды

Одним из представителей хлорированных углеводородов, эффективных против фасциол, дикроцелий, парамфистом и опи-сторхов, является политрем (а также его модификация под названием антитрем), который представляет собой 1,4-бис-трихлорметилбензол.

Политрем, по-видимому, угнетает углеводный обмен, уменьшая количество гликогена, снижает активность ацетилхо-линэстеразы, щелочной фосфатазы и других ферментов фасциол, о чем указывали авторы, изучавшие механизм действия параби-стрихлорметилбензола — препарата из этого класса соединений (М.В. Вертинская, Т.С. Новик, З.А. Вайткявичене, 1988). Этот препарат вызывает также угнетение нервной системы. Присоски фасциол под его действием после нескольких сокращений открываются и полностью теряют способность прикрепляться (Т.П. Веселова, 1968). При длительном воздействии препарата сокращения фасциол и их двигательная активность нарушаются, они самопроизвольно могут выходить в желчный пузырь и двенадцатиперстную кишку и лизироваться. Кроме того, препарат действует на фасциолы путем нарушения обмена ненасыщенных жирных кислот и образования при этом липидных перекисей (Г.К. Резник, 1966; В.И. Ткач, 1968).

Таким образом, гибель фасциол происходит в результате комплексного воздействия препарата на основные функции организма паразита, включая нервную, репродуктивную системы, углеводный и жировой обмены, ферментную систему и другие функции. Не исключена возможность действия препарата на серотонинергическую нейромедиаторную систему паразита.

У фасциол, обнаруженных у крупного рогатого скота после обработки антитремом и политремом в дозах 0,2 г/кг, наблюдали сходную степень дегенерации семенников и яичников (И.А. Архипов и др., 2002). В семенниках пристеночные сперматогонии сохранились, но не имеют отчетливых очертаний. Другие клеточные стадии сперматогенеза смешаны из-за распада клонов. На первый взгляд, клеточная структура семенников сохранена, но из-за распада клонов клеточные формы имеют другие расположения, что свидетельствует о необратимых процессах и торможении образования половых клеток. Овогонии яичника располагаются в малом количестве вдоль внутренней стороны стенки. Их контуры сглажены, стадии митоза не определяемы. Овоциты имеют разрушенную цитоплазму с пикнотическими ядрами.

Таким образом, исследования F hepatica после воздействия антитрема и политрема показали, что они вызывают в органах половой системы некротические явления, сопровождающиеся морфологическими изменениями в виде разрушения стенок клеток и распада клеточных элементов. В результате прекращается формирование яиц, так как нарушается поступление яйцеклеток и сперматозоидов и меняются их свойства.

3.6. Салициланилиды

Рафоксанид, клозантел и другие препараты из класса сали-циланилидов в условиях in vivo и in vitro нарушают митохондриальное фосфолирование, о чем указывал Vanden Bossche Н. (1980). L.W. Scheibel et al. (1968) установили, что никлозамид (фенасал) ингибирует анаэробное включение 32Pi в аденозинтрифосфатазу, что приводит к изменению реакции в митохондриях Н. diminuta. Салициланилиды также нарушают синтез митохондриальной аденозинтрифосфатазы в митохондриях мышц аскарид. Повреждение аскарид может быть также результатом нарушения барьерной проницаемости (H.J. Saz, 1972).

Важной особенностью никлозамида является то, что он слабо всасывается в желудочно-кишечном тракте животных, что защищает организм хозяина от нежелательного действия препарата. Никлозамид подобно другим салициланилидам, являясь водородным ионофором, проникает через внутренние митохондриальные мембраны, в результате чего нарушается окислительное фосфолирование, ингибируется синтез аденозинтрифосфатазы в митохондриях. Одновременно отмечено, что альбумин предотвращает вышеуказанное действие салициланилидов в условиях in vitro. В то же время не обнаружено нейтрализующего эффекта клозантела на митохондриальную активность у интактных F. hepatica, но установлено его влияние на поглощение его фасциолами. Vanden Bossche Н., Н. Verhaeven (1983) полагают, что образование альбумин-клозантелового комплекса может быть обусловлено неспособностью клозантела связываться с митохондриями в условиях in vivo, в то время как токсичность клозантела для фас-циол может быть обусловлена способностью трематод разрушать этот комплекс. Подобный механизм действия в избирательной токсичности может быть и у других препаратов класса салицила-нилидов.

Vanden Bossche Н. (1972) считает, что рафоксанид, клозантел и дизофенол являются активными против нематод, питающихся кровью. Механизм их действия обусловлен нарушением транспорта электронов от аденозинтрифосфатазного узла. В связи с этим для нематодоцидного действия этих соединений необходима комбинация питания кровью и продолжительный период полураспада препарата.

Д.Г. Баяндина и др. (1962) сообщают, что после действия фенасала цестоды подвергаются воздействию протеолитических ферментов пищеварительного тракта. Кроме того, препарат вызывает паралич цестод. Ими доказано, что фенасал в концентрации 10″8-10’6 парализует мускулатуру цестод. Фенасал разрушает первый и второй слои кутикулы цестод. Третий слой (базальный) разрушается только при совместном воздействии протеолитических ферментов кишечника хозяина и фенасала. Через 14 ч после дачи препарата крысам в кишечнике обнаруживаются только небольшие кусочки члеников.

Е.Д. Логачев и др. (1975) отмечали глубокие деструктивные изменения в покровных тканях, паренхиме и половой системе мониезий, происходит распад и гибель онкосфер. Фенасал нарушает поглощение глюкозы паразитами, что приводит к нарушению обмена веществ, параличу и гибели цестод.

Основные изменения, вызванные клозантелом, установлены не только в митохондриях адсорбирующих отделов (желудке, кишечнике), но и в паренхимных клетках, экскреторных протоках, желточных железах и мышечных клетках. Эти изменения морфологии митохондрий могут быть вызваны расщепляющим действием клозантела. Клозантел также воздействует на метаболизм гельминтов и приводит к их гибели (A. Verheyen, О. Vanpa-rijs et al., 1980; H.J. Kane, C.A. Behm, C. Bryant, 1980).

Клозантел действует и как системный антихолинэстеразный агент. Этот эффект был обнаружен случайно при изучении действия различных препаратов (метрифоната, цитиоата и клозантела) при саркоптозе собак. Метрифонат и цитиоат — это хорошо известные системные антихолинэстеразные препараты. 29 мышам и 29 сукам вводили по 15 мг/кг клозантела или лечебные дозы метрифоната и цитиоата. Концентрацию ацетилхолинэстеразы в плазме определяли до и через 24 ч и 4 сут после введения веществ. После введения клозантела, метрифоната и цитиоата концентрация ацетилхолинэстеразы в плазме снизилась на 23,18; 28,19 и 23,18 % соответственно. Клозантел и цитиоат показали одинаковое влияние на ацетилхолинэстеразу. Такое снижение уровня ацетилхолинэстеразы в плазме не вызывало каких-либо токсических признаков при лечении собак, но было достаточным для гибели эктопаразитов, заразивших их (J.A. Holenweger, J.E. Тагосо, 1980).

3.7. Фосфорорганические препараты

Учитывая холинергическую нервно-мышечную передачу у нематод для постсинаптической инактивации ацетилхолина необходима ацетилхолинэстераза. Ингибирование ацетилхолинэстеразы приводит к продолжительной деполяризации постсинаптического узла и параличу гельминтов (R.M. Lee, M.R. Hodsolen, 1963; R.J. Hart, R.M. Lee, 1966). Дихлорофос, галаксон, трихлор-фон и другие фосфорорганические препараты ингибируют ацетилхолинэстеразу нематод в концентрации 10’13М (С.О. Knowles, J.E. Casida, 1966). Кроме того, препараты этого класса соединений ингибируют также ацетилхолинэстеразу млекопитающих и вследствие этого могут вызвать токсические явления (V. Jamna-das, J. Thomas, 1979).

3.8. Дифенилсульфиды

Битионол сульфоксид является активным препаратом против трематод (Paramphistomum cervi), цестод (Moniezia spp.). Механизм антигельминтного действия битионола обусловлен наличием двух гидроксильных групп — 2,2’-тиобис[4,6-дихлорофенол], которые нарушают окислительное фосфолирование (F. Hamajima, 1973). Фенольная группа битионола связана в организме Parago-nimus westermani с гликолизом, трикарбоновой кислотой, циклом Кребса, системой окисления-редукции и транспорта водорода для окисления сукцината. По-видимому, действие битионола может быть связано с нарушением синтеза энергии у цестод.

3.9. Изоквинолины

Дериватом пиразиноизоквинолина является празиквантел, механизм действия которого основан на вакуолизации тегумента и контрактуры мышц гельминтов. В условиях in vitro празиквантел быстро поглощается шистозомами, фасциолами, гименолепи-сами и стробилоцерками Taenia taeniaformis. Концентрация препарата в организме Hymenolepis папа в течение 8 минут оказалась равной концентрации в среде (Р. Andrews et al., 1983). Поглощение празиквантела цистами цестод было значительно меньшим, чем имагинальными особями из-за того, что стенка цист является барьером для его проникновения. Отсутствие активности препарата против нематод объясняется непроницаемостью препарата через кутикулу нематод (Н. Thomas et al., 1982). Однако поглощение препарата гельминтами не гарантирует антигельминтную активность. Так, празиквантел быстро поглощается фасциолами, но губительного действия на них не оказывает и не повреждает тегумент. У Н. папа, Echinococcus multilocularis и Т. taeniaformis препарат вызывает вакуолизацию слоев тегумента в зоне роста цестод. У трематод Schistosoma mansoni и Dicrocoelium dendriti-cum празиквантелом вызванная вакуолизация тегумента менее выражена (В. Becker et al., 1980). Таким образом, гибель взрослых цестод и шистозом после действия празиквантела обусловлена разрушением их тегумента.

При изучении механизма действия празиквантела на молекулярном уровне отмечено, что препарат в концентрации 3,2 х 10’вызывает вакуолизацию основания .синтициальных слоев. Вакуоли увеличиваются в размере, начинают выпячиваться на поверхность и становятся видимыми как пузырьки. У Н. diminuta пузырьки на тегументе разрываются и в окружающую среду просачивается глюкоза, лактат и аминокислоты (Р. Andrews et al., 1983). G.A. Conder et al. (1981) отмечали изменения у имагиналь-ных Е. granulosus после воздействия празиквантела в течение 1 ч, выражавшиеся в потере клеточного состава, которые приводили к гибели цестод. Препарат вызывает разрушение тегумента псевдостробилы и сколекса Cysticercus fasciolaris. По мнению Р. Andrews et al. (1983) вакуолизация кутикулы не всегда приводит к гибели шистозом. Летальный исход паразита отмечают сразу после повреждений тегумента в тяжелой степени и проникновения фагоцитарных клеток в паразита. Следовательно, эрозии на тегументе шистозом способствуют защитным механизмам хозяина в «борьбе» с паразитом.

По данным Р. Andrews, Н. Thomas (1979) празиквантел в низкой концентрации (1 нг/мл) стимулирует движения гимено-леписов. Высокие концентрации препарата (1-10 мкг/мл) обездвиживают гельминтов и вызывают контрактуру мышц в течение 10-30 сек. Празиквантел вызывает паралич цестод, трематод, нематод, а также изолированных участков тканей хозяина. Паралич наступает у Taenia pisiformis при концентрации препарата 10″8М, у Dipylidium caninum при разведении 1О‘ГМ. Нематоды Trichuris vulpis, Dirofilaria immitis и Ascaris suum менее чувствительны к действию празиквантела. Паралич этих видов нематод наступает при концентрации препарата 1-3 х 10’4М. Устранение Са+2 или внесение в среду Mg2+ блокирует действие празиквантела на шистозом. В связи с этим препарат не рекомендуется комбинировать с кальцием, натрием или магнием (R. Pax et al., 1978).

Ареколин, один из представителей изоквинолинов, стимулирует железы внутренней секреции, усиливает сокращение гладкой мускулатуры, вследствие чего возникает слабительный эффект. Препарат также оказывает влияние на цестод, вызывая расслабление их мускулатуры, в результате чего при дефекации они изгоняются (Ю. Артеменко, 1996).

Название книги — Антигельминтики фармакология и применение

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *