Фармако-токсикологические свойства антигельминтиков

Г л а в а 4

4.1. Бензимидазолы

Тиабендазол по мнению Н.В. Демидова (1982) является малотоксичным препаратом. В опытах на овцах доза тиабендазола 440 мг/кг не оказывала вредного влияния на организм, а 792 мг/кг вызывала слабые и быстро протекающие токсические явления. У лошадей от дозы 1200 мг/кг отмечали общее угнетение, боль в кишечнике, эритроцитоз и лейкоцитоз. ЛД50 тиабендазола для овец равна 2000 мг/кг. Препарат хорошо переносился беременными животными. Не вызывает фотосенсибилизации.

Фенбендазол практически безвреден для организма животных. Препарат не вызывал отклонений у овец, получавших дозу в 1000 раз превышающую терапевтическую. Химиотерапевтический индекс свыше 20. Крупный рогатый скот, в том числе, больные, слабые телята выдерживают 67-кратные терапевтические дозы препарата. Лошади толерантны к дозе 100 мг/кг независимо от возраста, пола, породы, характера эксплуатации и других факторов (Н.В. Демидов, 1982). Фенбендазол не обладает эмбриоток-сическим, тератогенным, сенсибилизирующим свойствами, не раздражает кожу и слизистые оболочки, не вызывает вредных последствий при введении в трахею в терапевтических дозах. Не влияет на течение беременности у животных.

Албендазол по общетоксическим свойствам безопасен для животных. ЛД5о при введении в желудок крысам равна 2400 мг/кг. У овец не отмечено отклонений при введении албендазола в дозе 100 мг/кг (в 10 раз превышает терапевтическую дозу). Токсическая доза — 500 мг/кг.

В опытах V.J. Theodorides et al. (1976) ЛД50 албендазола при оральном введении белым крысам составляет 2,4 г/кг. Авторы не отмечали побочного действия албендазола при применении его овцам в дозах 26,5 и 37,5 мг/кг. После введения овцам албендазола в дозе 53 мг/кг отмечали кратковременное снижение аппетита. После дачи албендазола в дозе 75 мг/кг один баран пал на 9-е сут, у двух баранов и одной овцематки отмечали выпадение шерсти.

D.R. Johns, J.R. Philip (1977) изучали влияние албендазола на репродуктивность овец. После введения препарата в дозах 11 и 15 мг/кг на 21, 24 и 28-е сут суягности не отмечали эмбриотокси-ческого и тератогенного действия. Однако после введения албендазола в дозах 11 и 15 мг/кг на 17-е сут суягности у 4 из 44 родившихся ягнят наблюдали уродства.

J.F. Rossignol, Н. Maisonneuve (1984) установили ЛД50 албендазола при оральном введении белым мышам и крысам, которая составила соответственно 5000 и 1500 мг/кг. При ежедневной в течение 4 недель даче албендазола крысам и собакам токсической дозой являлась доза 48 мг/кг в сутки. У животных отмечали снижение аппетита, диарею, уменьшение прироста массы тела. Анемию наблюдали только у крыс. Уродства плодов отмечали при даче беременным самкам крыс албендазола в дозе 10—30 мг/кг, у кроликов — после введения препарата в дозе 30 мг/кг.

Таким образом, албендазол обладает эмбриотоксическим и тератогенным действиями у крыс и кроликов. В связи с этим препарат запрещается применять в период беременности. Албендазол не оказывает отрицательного воздействия на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы, мочевую и желчную функции животных. Учитывая наличие у албендазола эмбрио-тропного эффекта, он может также обладать мутагенным и канцерогенным свойствами.

Токсикологическими исследованиями, проведенными J.A. Bogan (1979), D. Martin (1980), Р. Delatour, B.S. Viviane (1981), P. Delatour, R.C. Parish, R.J. Gyurik (1981), P. Delatour et al. (1984, 1986) и др., установлена доза, не вызывающая эмбриотропного действия, которая достигает 30 мг/кг у белых мышей, 6 мг/кг у белых крыс, 10 мг/кг у кроликов и овец и 15 мг/кг у крупного рогатого скота.

В настоящее время албендазол широко применяется в Российской Федерации. Следует отметить, что перед регистрацией албендазола в России препарат был подробно изучен в ВИГИСе и в дозе 5 мг/кг и более проявил эмбриотропные свойства. В опытах на крысах албендазол обладал этим побочным действием в дозе 7,5 мг/кг (И.М. Гаджиев, 1985). Эмбриотропное действие албендазола отмечено при его введении суягным овцам в дозе 10,4 мг/кг (Е.Р. Басанов, 1994).

О проявлении эмбритропных свойств албендазола в дозе 11-15 мг/кг у овец и свиней сообщали Р. Delatour (1983), Р. Delatour et al. (1981).

Для предотвращения этого побочного действия препарата в последние годы в ВИГИСе была создана лекарственная форма албендазола, не обладающая эмбриотропным свойством (Т.С. Новик, 1992). Сочетание албендазола с антитеротогенными веществами позволило не только снизить эмбриотропные свойства препарата, но и повысить антигельминтную активность и, тем самым, снизить терапевтическую дозу препарата с 5 до 3 мг/кг при стронгилятозах пищеварительного тракта овец (И.А. Архипов, 1998).

Камбендазол сравнительно малотоксичен. ЛД50 при введении через рот для мышей составляет 1320-1730 мг/кг, для белых крыс-самцов — 1030, молодых крысят — 34,2 мг/кг, при внутрибрюшинном введении для крыс — 513, для кроликов — 557 мг/кг.

Мебендазол относится к препаратам средней токсичности. ЛД5о при введении в желудок для мышей и крыс составляет 1280 мг/кг, морских свинок и собак — 640, цыплят — 1300, ягнят — 80, лошадей — 200 мг/кг. При даче 10%-ного мебендазола-гранулята в течение 12 недель в дозах 8,4-123,7 мг/кг в день не отмечено вредных последствий.

М.В. Якубовский (2003) изучал острую токсичность мебендазола на 25 белых крысах и 30 мышах в дозах 1000, 1280 и 2000 мг/кг внутрь. В результате проведенных исследований установлено, что летальность крыс и мышей составила в дозах 1000 мг/кг — 20 %, 1280 и 2000 мг/кг — 50 %. Остальные животные оставались в удовлетворительном состоянии до конца наблюдений.

По данным A.D. Dayan (2003) ЛД50 у крыс-самцов составила 1434 мг/кг, крыс-самок — 714, у других грызунов и кроликов -более 1280 мг/кг.

При применении мебендазола в дозе 10 мг/кг/день в течение 13 недель (дозы задавали только 6 дней в неделю) установлена незначительная анемия и повышение в сыворотке фосфатов, билирубина, холестерола и общего протеина. МДУ был 2,5 мг/кг/день. В другом эксперименте, беспородные собаки получали 40 мг/кг/день в капсулах в течение 24 месяцев, при этом дозозависимого эффекта не обнаружено (A.D. Dayan, 2003).

ЕМЕА (2001) одобрило применение мебендазола в ветеринарной практике для лечения сельскохозяйственных животных, молоко и мясо которых употребляются в пищу.

В Британском комитете по мутагенезу обсуждался вопрос об анеуплодии к бензимидазолам (Committee on Mutagenicity, 1996). По общему заключению мебендазол не вызывает анеуплодию у человека из-за более низкого порога в дозах и наличию препарата в плазме крови, при котором этот эффект может возникнуть. Такое же заключение было сделано независимой группой экспертов ABPJ (1999) и специальной комиссией Janssen Research Foundation (J. Gray, 1999).

Мебендазол проявляет тератогенный эффект в дозе 10 мг/кг у крыс (С.Т. Dollery, 1999). При применении препарата беременным крысам в дозе 10 мг/кг в сутки были обнаружены повреждения скелета и конечностей у потомства. Мебендазол проявляет эмбриотоксическое и тератогенное свойства у крыс.

При применении мебендазола в дозе 40 мг/кг кроликам во время беременности, не установлено фетальных изменений у их потомства. Мебендазол не проявил тератогенного эффекта у свиней, собак, кошек, лошадей и овец (ЕМЕА, 2001). У мышей применение мебендазола в дозе 10 мг/кг в сутки во время беременности привело к интоксикации, смерти рожденных детенышей и уродствам.

По данным ЕМЕА (2001) мебендазол в дозе 40 мг/кг в сутки в течение 23-24 месяцев не показал канцерогенного эффекта на мышах.

ЛД5о оксибендазола при введении через рот крысам превышает 10000 мг/кг. В 98-недельном эксперименте у крыс выявлены признаки токсического действия при введении его в ежедневной дозе, равной 3 мг/кг. Токсическое действие препарата проявляется в форме диареи, рвоты, потери аппетита, адинамии. Оксибен-дазол проявляет эмбриотоксические свойства в опытах на овцах в дозе 45 мг/кг. В других экспериментах в дозах от 1 до 75 мг/кг на крысах, мышах, овцах и крупном рогатом скоте тератогенные свойства его установлены не были (J. Anon, 1987; G.C. Coles, 1986; Е. Lacey et al., 1987; C. Mage, 1985).

4.2. Ивермектины

Острая токсичность ивермектина обусловлена действием на центральную нервную систему (J.R. Cooper et al., 1982). Препарат оказывает губительное действие на беспозвоночных благодаря взаимодействию с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты, усиливая их связь, блокируя нервную передачу и вызывая паралич и гибель паразитов. Гамма-аминомасляная кислота обнаружена только в мозге млекопитающих в незначительном количестве и поэтому ивермектины безопасны для организма позвоночных.

Следует отметить, что фармако-токсикологические свойства ивермектина достаточно полно изучены учеными фирмы MSD. По данным G.R. Lankas, L.R. Gordon (1989) показатели острой токсичности ивермектина значительно отличаются для разных видов животных и при различных способах введения. Грызуны более чувствительны к действию препарата, чем другие виды животных. Параметры острой токсичности ивермектина представлены в таблице 4.1.

4.1. Параметры острой токсичности ивермектина

Вид животных

Способ введения

ЛД50 мг/кг

Белая мышь

орально

25

Белая мышь

внутрибрюшинно

30

Белая крыса

орально

50

Белая крыса

внутрибрюшинно

55

Крысята

орально

2-3

Белая крыса

накожно

>660

Кролик

накожно

406

Собака

орально

80

Обезьяна

орально

>24

Для мышей ивермектин токсичен практически в равной степени как при введении в желудок, так и при внутрибрюшинном введении. У животных обычно наблюдали нарушение координации движений, снижение частоты дыхания, тремор. Смерть животных наступала через 75 мин. — 6 сут, а обычно в течение 24 ч после введения препарата.

Не отмечено разницы в токсичности препарата для самок и самцов мышей. Ивермектин более токсичен для крысят, чем для взрослых крыс (L.Betz, G.N. Goldstein, 1981).

Субхроническая токсичность ивермектина изучена в опытах на крысах и беспородных собаках в течение 3 месяцев и на обезьянах в течение 2 недель.

Ивермектин вводили белым крысам в течение 3 месяцев в дозах 0,4; 0,8 и 1,6 мг/кг/сут. При этом отмечали увеличение селезенки и реактивную гиперплазию, указывающую на интраваскулярный гемолиз после введения препарата в дозе 0,8 мг/кг/день и выше. Признаков токсикоза не наблюдали в дозе 0,4 мг/кг/сут (G.R. Lankas, L.R. Gordon, 1989).

Собакам вводили ивермектин в течение 3 месяцев в дозах 0,5; 1,0 и 2,0 мг/кг/сут. При этом после назначения препарата в дозе 1,0 мг/кг/сут и выше отмечали расширение зрачков, а после дозы 2,0 мг/кг/сут наблюдали тремор, атаксию и анорексию. Безопасной была доза 0,5 мг/кг/сут. В опытах на обезьянах (Ма-саса mulatta) препарат оказал токсическое влияние в дозе 1,2 мг/кг/день при введении в течение 2 недель.

K.S. Khera (1984), R.L. Brent (1986) при изучении эмбрио-тропных свойств ивермектина на трех видах лабораторных животных (мышах, крысах и кроликах) установили отрицательное влияние препарата в дозе 0,4 мг/кг на организм беременных животных. У плодов мышей наблюдали «волчью пасть» (расширение нёба) после введения ивермектина беременным самкам в дозе 0,4 мг/кг. Крысы были более устойчивы к действию препарата. Нарушение развития эмбрионов крыс происходило после применения ивермектина в дозе 10 мг/кг. Уродства у эмбрионов кроликов отмечали после дозы 3 мг/кг. По мнению W.C. Campbell, G.W. Benz (1984) широкое применение ивермектина на различных видах домашних животных не оказывает отрицательного влияния на репродуктивную способность животных в дозе в несколько раз превышающую терапевтическую (0,2 мг/кг).

В опытах на нескольких генерациях крыс ивермектин в дозе 1,2 мг/кг/сут вызывал снижение массы тела животных по сравнению с контролем.

Ивермектин в дозе 0,2 мг/кг используется в медицине для лечения онхоцеркоза человека. При этом не было случая побочного действия препарата (В.М. Greene et al., 1985).

В опытах на крысах препарат вводили в дозах 0,75; 1,5 и 2,0 мг/кг/сут в течение 105 недель. Канцерогенного действия препарата не отмечено (N. Mantel et al., 1982; J.W. Tukey et al., 1985).

По данным D. Clive, J.A. Spector (1975), G.M. Williams et al. (1982) ивермектин не обладает генотоксическим действием, об этом свидетельствуют тесты in vitro на клетках бактерий и млекопитающих.

Изучение параметров безопасности ивермектина проведено на различных видах животных и в разных регионах страны. Авторы в большинстве случаев приходят к выводу, что ивермектины являются малотоксичными. Так, ЛД50 ивермектина почти в 400 раз превышает терапевтическую дозу (W.C. Campbell, 1989; И.М. Гаджиев, 1984). Ивермектин в России был изучен И.М. Гаджиевым (1985). По его данным препарат не обладает эмбрио-токсическим, тератогенным и мутагенным действиями на лабораторных животных. Его опытами, проведенными на 334 крысах, установлено, что трехкратная доза ивермектина (0,6 мг/кг) не вызывает эмбриотоксического и тератогенного действия. Изучение мутагенной активности ивермектина проводили на самцах мышей, которым вводили препарат подкожно в дозах 2; 0,6 и 0,2 мг/кг. Ивермектин в дозе 2 мг/кг вызывал уменьшение числа беременных самок. Подобный эффект вызывала доза 0,6 мг/кг на стадиях поздних сперматид и сперматоцитов. Препарат в дозе 2 мг/кг проявил мутагенный эффект на стадиях поздних и ранних сперматид. Больше была постимплантационная смертность по сравнению с контролем. Препарат в дозе 0,2 мг/кг не проявил мутагенного действия. Ивермектин в этих же дозах при введении на 6, 24 и 48 ч не проявил цитогенетической активности в клетках костного мозга белых мышей.

В литературе имеются сведения, что после введения ивермектина в терапевтической дозе наступает достоверное снижение В-клеточной популяции лимфоцитов в течение 10-15 суток. В течение 5-7 сут происходило снижение Т- и В-лимфоцитов, повышение ЦИК в течение 15 сут и снижение концентрации иммуноглобулина М и титра естественных антител (Э.Х. Даугалиева, В.В. Филиппов, 1991).

Таким образом, ивермектин имеет низкую токсичность. Однократное введение крупному рогатому скоту ивомека в дозе в 30 раз превышающей терапевтическую, не вызывало токсикоза. Только 40-кратное увеличение дозы приводило к отравлению с признаками слабости, апатии и нарушения координации движения (Ф.А. Волков, К.Ф. Волков, 1999).

Учитывая то, что технология производства новой лекарственной формы, а также новые компоненты, входящие в состав препарата, могли оказать влияние на биологические и токсикологические свойства, В.И. Кидяев (2001) изучил фармако-токсикологические свойства ивермека. Как показали результаты исследований показатели острой токсичности ивермека существенно не отличались от таковых ивермектина. ЛД50 ивермека при внутрибрюшинном введении составила для белых мышей 29,0±2,7 мг/кг и для белых крыс 53,6±4,5 мг/кг, а при введении в желудок белым мышам 25,2±2,8 мг/кг и белым крысам 53,6±4,5 мг/кг. Ивермек относится к П классу опасности согласно ГОСТу 12.1.007-76.

Ивермек по степени выраженности кумулятивных свойств относится к веществам со слабо выраженной кумуляцией (1У класс). При длительном введении ивермека в дозе 0,2 мг/кг в течение 8 месяцев не отмечали отрицательного влияния на состояние, поведение, прирост массы тела, функциональное состояние печени и почек и гематологические показатели белых крыс.

При изучении методом гексеналового сна ивермек не влиял на антитоксическую функцию печени животных. Препарат не оказал аллергизирующего действия в опыте на морских свинках методом гистаминового шока.

Ивермек, введенный в 2 раза увеличенной дозе (0,4 мг/кг) белым крысам с 1 по 19-е сут беременности, не проявил ни тератогенного, ни эмбриотоксического действия. Кроме того, препарат не влияет на половую функцию самцов при введении в дозах 2,5 и 5,0 мг/кг в течение 15 сут в период спаривания с самками.

При изучении микроядерным тестом доминантных летальных мутаций и методом метафазного анализа клеток костного мозга крыс в различные сроки после введения ивермека не выявили его цитогенетической активности.

Таким образом, ивермек в рекомендованной терапевтической дозе 0,2 мг/кг является безопасным для организма животных препаратом. Кроме того, данные литературы свидетельствуют об отсутствии его отрицательного влияния на иммунный статус животных (Э.Х. Даугалиева и др., 2000), что по-видимому связано с введением в препарат токоферола, обладающего антиоксидантным действием.

Программа борьбы с паразитарными заболеваниями крупного рогатого скота с использованием ивермектина широко применяется в разных странах (J.D. Pulliam, J.M. Preston, 1989). Испытания препарата на большом поголовье крупного рогатого скота показали его безопасность.

Специальные опыты по влиянию ивермектина на организм крупного рогатого скота были проведены W.H. Leaning, R.A. Roncalli, E.S. Brokken (1983). Препарат вводили телятам в дозе 8 мг/кг подкожно. При этом отмечали у них атаксию, которая проходила через 24 ч. Кроме того, у телят наблюдали угнетение, учащение дыхания, расширение зрачков, ригидность разгибателей конечностей. Один теленок пал, двух вынужденно убили и четыре выздоровели. У животных отмечали изменения в содержании в крови глюкозы, мочевины, щелочной фосфатазы, лактат дегидрогеназы, калия, натрия, гематокрита и гемоглобина. Снижение концентрации железа в сыворотке крови характеризовало токсический синдром. Через 7-10 сут содержание железа восстанавливалось до нормы. Не обнаружено специфических изменений, вызванных отравлением ивермектином.

J.J. Brem, G.M. Bulman (1986) исследовали гематологические и биохимические показатели у крупного рогатого скота в течение 1-7 сут после трехкратного с интервалом 30 сут введения ивермектина в дозе 0,2 мг/кг. Авторы не заметили никаких изменений в крови, за исключением повышения количества эритроцитов, что было вызвано выздоровлением животных после гибели паразитов.

W.H. Leaning, R.A. Roncalli, E.S. Brokken (1983) полагали, что токсичность ивомека обусловлена содержанием в нем пропи-ленгликоля. Животным одной группы вводили ивомек в дозе 4 мг/кг (т. е. в 20 раз увеличенная доза). Крупному рогатому скоту контрольной группы вводили только пропиленгликоль. На первые сутки после введения у животных обеих групп отмечали признаки отравления: угнетение и атаксию. Провоцирующий эффект полимера был затем доказан во втором опыте, когда содержание ДВ — ивермектина увеличили до 30 раз, т. е. 6 мг/кг, а растворитель — пропиленгликоль уменьшили. В этом случае отравления у животных не отмечали.

Два опыта проведено на 208 нетелях джерсейской и фризи-анской пород. Ивермектин в дозе 0,4 мг/кг применяли стельным нетелям три раза в период органогенеза. Во втором опыте препарат вводили 12 раз в период с 7 по 56-е сут после осеменения. Не отмечено отрицательного влияния препарата на течение беременности, а также не наблюдали тератогенного действия ивермектина (W.H. Leaning, R.A. Roncalli, E.S. Brokken, 1983). Эти же исследователи доказали безопасность применения ивермектина в дозе 0,4 мг/кг во втором и третьем периодах стельности, назначая препарат 6 раз с 90-х сут стельности. Кроме того, при применении препарата в этой дозе бычкам-производителям не отмечено отрицательного влияния его на качество спермы, объем, подвижность, морфологию сперматозоидов и другие показатели репродуктивной способности.

При широком применении ивермектина во Франции и других странах отмечали отдельные случаи побочного действия препарата вследствие гибели личинок гиподерм. Погибшие личинки 1-й стадии гиподерм могут вызывать геморрагии в спинном мозге, приводящие в конечном результате к парезу. Описано несколько случаев у крупного рогатого скота после лечения ивермектином, когда личинки 1-й стадии гиподерм, находящиеся в тканях пищевода, вызывали воспаление. Из 100 млн доз реакции отмечали только у 0,001 % животных. В ряде случаев у крупного рогатого скота на месте инъекции развивалась припухлость, о чем сообщали W.H. Leaning et al. (1983), И.А. Архипов (1987, 1990).

С. Button et al. (1988) сообщали о случаях побочного действия препарата у телят в возрасте до 4 мес в ряде случаев из-за передозирования и, вероятно, из-за нарушения сосудисто-мозгового барьера у молодых животных под воздействием ивермектина.

По сообщению J.T. Seaman et al. (1987) у крупного рогатого скота в Австралии наблюдали повышенную индивидуальную чувствительность к действию ивермектина (идиосинкразию).

Таким образом, литературные данные о влиянии ивермектина на организм животных свидетельствуют об отсутствии токсичности его в терапевтической дозе. В.И. Кидяевым (2001) изучено влияние ивермека на организм крупного рогатого скота. Установлено, что препарат в терапевтической (0,2 мг/кг) и в три раза увеличенной (0,6 мг/кг) дозах не вызывает видимых клинических отклонений в общем состоянии коров, а также не оказывает влияния на гематологические показатели крови и биохимические и физико-химические показатели мочи. Гематологические и урологические показатели крупного рогатого скота, получавшего ивермек в дозе 1,0 мг/кг (в 5 раз увеличенной), также оставались на уровне физиологической нормы. Однако, препарат в этой дозе вызывал у одного из пяти животных незначительное угнетение общего состояния в течение первого дня после введения ивермека. Следовательно, максимально переносимой дозой ивермека для крупного рогатого скота является доза 1,0 мг/кг. Ивермек в терапевтической и в три раза увеличенной дозах не оказывает видимого отрицательного влияния на общее клиническое состояние крупного рогатого скота. Препарат в терапевтической, в 3 и 5 раз увеличенных дозах не оказывал отрицательного влияния на гематологические и урологические показатели животных (Р > 0,05). Таким образом, установлено, что ивермек является относительно безопасным препаратом для организма крупного рогатого скота.

Во внешнюю среду ежегодно попадает несколько тонн анти-гельминтиков и других, противопаразитарных препаратов как в форме метаболитов, так и самих препаратов. Выделяясь из организма животных, препараты попадают во внешнюю среду с фекалиями или мочой и могут оказывать отрицательное влияние на энтомофауну навоза, тем самым нарушать экологическое равновесие в природе.

Влияние ивермектина на окружающую среду достаточно хорошо изучено. По данным R.G. Nessel et al. (1983) применение ивермектинов для лечения животных не оказывает значительного влияния на окружающую среду. По мнению других исследователей (J.A. Miller et al., 1981; R.A. Roncalli, 1989; К. Kruger, C.H. Scholts, 1995) после подкожного введения ивермектина животным в дозе 0,2 мг/кг отмечали, что в навозе задерживалось развитие мух-жигалок в течение 3-4 недель, а иногда наблюдали полную гибель личинок и ингибирование развития имаго.

Аналогичные результаты получили О.М. Бонина, Е.А. Ефремова (1996) при изучении ивомека и цидектина.

При изучении токсического влияния макроциклических лактонов на развитие навозных жуков семейства Scarabaeidae после подкожного введения животным терапевтических доз ивермектина отмечали отсутствие отрицательного воздействия на взрослых жуков, наличие нарушений яйцепродукции имаго и гибель личиночных стадий (T.J. Ridsdill-Smith, 1988; R.A. Roncalli, 1989; L. Strong, R. Wall, 1994; О.М. Бонина, Е.А. Ефремова, 1996 и др.).

По данным R. Wall, L. Strong (1987), Ф.А. Волкова (1993) ивермектины при применении в терапевтической и в три раза увеличенной дозах не оказывает отрицательного влияния на выживаемость и количество дождевых червей.

Экологическим аспектам применения ивомека, дуотина и фармацина в ветеринарии посвящена работа С.В. Русакова (1997). Им отмечено, что после подкожного введения этих препаратов животным в дозе 0,2 мг/кг препараты обнаруживают в фекалиях в течение 14 сут. В течение 2 недель после попадания в почву препаратов их количество в поверхностном слое постепенно снижается и не превышает 10 нг/г. Спустя 28 сут препараты не обнаруживают в смешанных пробах почвы и фекалий. Препараты оказывали ингибирующее действие на развитие мух-копрофагов рода Coproica spp., Leptocera spp. и сем. Sepsidae в навозе крупного рогатого скота. Через 6 суток после введения ивермектина, абамектина и аверсектина С общее количество развившихся имаго копрофильных мух уменьшилось соответственно на 72,2; 71,8 и 66,7 %. ЛК5о ивермектина, аверсектина С и абамектина для дождевых червей Nicodrilus calginosus соответственно равняется 503; 185 и 103 мг/кг почвы. При этом у дождевых червей отмечали угнетение, резкое снижение подвижности и реактивности, уменьшение массы тела. Признаки токсикоза свидетельствуют об их нейротоксическом действии.

В.И. Кидяевым (2001) изучено влияние ивермека на копро-фагов, в частности на жуков-навозников. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ивермек в терапевтической (0,2 мг/кг) и в три раза увеличенной (0,6 мг/кг) дозах, выделяясь с фекалиями леченых животных, не оказывает явно выраженного отрицательного влияния на численность имаго жуков копробионтов (табл. 4.2).

Так, количество имаго жуков в фекальных лепешках (закладка через 1 сут после введения ивермека) контрольной группы на 3-е сутки отбора проб с пастбища составило 38,4±9,2 экз. в 1/4 части лепешки, а в пробах от первой и второй групп, получавших ивермек, соответственно 38,4±9,3 и 39,2±11,4 экз. в 1/4 части лепешки (Р > 0,05).

В последующие дни отбора проб фекалий с пастбища количество имаго жуков уменьшалось во всех группах, включая контрольную, а на 28-е сутки взрослых жуков не находили. Аналогичная картина отмечалась и в фекальных лепешках, закладку которых на пастбище проводили на 3 и 5-е сутки после введения ивермека.

Установлено отрицательное влияние препарата, выделяемого с фекалиями, на личинок жуков копробионтов. Количество их в 1/4 части лепешки на 3-и сутки отбора проб с пастбища от первой и второй групп (закладка проб через сутки после введения ивермека в дозе 0,2 и 0,6 мг/кг) составило соответственно 5,0±2,0 и 1,2±0,2 экз., а в лепешках контрольной группы — 5,2±2,2 экз. В последующие сутки отбора проб количество личинок жуков возрастало в фекальных лепешках всех групп.

Отмечено существенное снижение (Р > 0,05) числа личинок жуков в течение 14 сут после отбора проб с пастбища, заложенных через 1 сутки после введения животным ивермека в дозе 0,6 мг/кг (в 3 раза увеличенная доза). Кроме того, снижение количества личинок жуков отмечали в течение 3-7 сут после отбора проб с пастбища, заложенных через 3 сут после дегельминтизации животных ивермеком в повышенной дозе (табл. 4.3).

4.2. Количество имаго жуков-копробионтов в фекальных лепешках в разные сроки закладки и отбора проб с пастбища

Препарат, доза. мг/кг

Сроки закладки лепешек на пастбище после дачи ивермека, сут

1

3

сутки отбора проб с пастбища

3

7

14

28

3

7

14

28

Ивермек, 0,2

38,4±9,3

21,3±6,7

3,7±1,0

0

35,8±8,7

19,7±5,5

3,4±0,6

0

Ивермек, 0,6

39,2±11,4

20,2±7,6

4,0±0,4

0

35,6±9,4

17,4±7,2

3,2±1,2

0

Контрольная группа

38,4±9,2

20,4±7,0

4,0±1,6

0

36,4±8,2

17,0±8,4

3,6±1,4

0

4.3. Количество личинок жуков-копробионтов в фекальных лепешках в разные сроки закладки и отбора проб с пастбища

Сроки закладки лепешек на пастбище после дачи триклабендазола, сут

сутки отбора проб с пастбища

3

7

14

28

3

7

14

28

Ивермек, 0,2 мг/кг

5,0±2,0

17,0±4,2

30,6±5,8

49,8±7,6

5,4±2,0

16,6±5,2

31,0±5,6

48,0±8,6

Ивермек, 0,6 мг/кг

1,2±0,2* | 4,0±1$* Г 16,2±4,2*

| 42,6±7,0 |  2,8±0,6*   | 12,0±3,6 | 26,8±6,0 | 44,4±7,2

Контрольная группа

5,2±2,2

17,2±4,0

31,0±5,2

49,0±7,4

5,6±1,6

1б,8±4,4

31,2±5,4

49,6±7,4

Примечание: * — Р < 0,05.

Применение ивермека в терапевтической дозе крупному рогатому скоту не оказывало отрицательного влияния на численность как имаго, так и личинок жуков копробионтов.

Также не установлено значительного влияния ивермека на видовой состав имаго жуков копробионтов. Из фекальных лепешек всех групп было выделено 6 видов жуков сем. Scarabaeidae, 6 видов сем. Hydrophilidae и 3 вида из сем. Histeridae (табл. 4.4).

Наиболее многочисленными видами в фекальных лепешках всех групп были виды Aphodius erraticus и A.haemorrhoidalis сем. Scarabaeidae и виды Criptophleurum minitum и Cercyon quisquilius сем. Hydrophilidae.

Таким образом, ивермек в 3 раза повышенной дозе (0,6 мг/кг) оказывает отрицательное влияние на численность личинок жуков копрофагов в первые 1-3 сут после применения препарата крупному рогатому скоту. Препарат в терапевтической дозе (0,2 мг/кг) не оказывает отрицательного влияния на качественный и количественный состав имаго и личинок жуков копробионтов.

4.3. Пиперазины

Пиперазин и его соли представляют собой соединения, обладающие низкой токсичностью, высоким терапевтическим индексом и широкими границами безопасности. Для мышей при пероральном введении пиперазина адипината величина ЛД50 составляет 11400 мг/кг массы тела (М.Н. Fisher, 1986). Взрослые лошади и жеребята переносят дозы пиперазина, которые в 6-7 раз превосходят терапевтические. Некоторые симптомы интоксикации могут отмечаться у лошадей, которые приняли даже от 1200 до 1300 мг/кг пиперазина адипината. У телят четырехкратная терапевтическая доза пиперазина адипината вызывает диарею, носящую преходящий характер, а также анорексию. У свиней пятикратная терапевтическая доза пиперазина приводит к кратковременному появлению жидкого стула и снижению аппетита.

Пероральное введение пиперазина щенным сукам в дозах в 100 и 200 мг/кг в сутки, а также в дозе 200 мг/кг в течение десятидневного периода не выявило никаких признаков интоксикации.

Пиперазин можно без всяких опасений назначать совсем молодым животным, таким как, например, телята в возрасте 4 недель, так как препарат не вызывает никаких нежелательных побочных явлений. Пероральное введение пиперазина небольшим животным, в особенности, котятам и щенкам, может иногда вызывать рвоту и симптомы нейротоксического действия (потеря координации движений), которые носят преходящий характер. Подобные неврологические симптомы могут быть связаны с тем фактом, что пиперазин в условиях in vitro вызывает 50%-ное торможение окислительных процессов в гомогенатах мозга, что не отмечается в прочих тканях экспериментальных животных.

Пиперазин адипинат можно без каких-либо ограничений назначать беременным животным. Даже длительное введение этого антигельминтного средства щенным сукам не вызывало никакого нежелательного воздействия ни на собак, ни на их потомство (А.А. Алдашев, И.А. Рахимова, 1983).

По данным S. Marriner, J. Armour (1986) взрослые паразиты более чувствительны к действию пиперазина, чем личинки. Тем не менее личинки, находящиеся в просвете кишечника, а также и неполовозрелые особи паразитов все же достаточно чувствительны к пиперазину и определенная их часть бывает удалена из организма животных. Вместе с тем, личинки паразитов, находящиеся в тканях организма-хозяина и, в особенности, личинки, находящиеся в процессе миграции, малочувствительны к действию пиперазина и поэтому животным препарат следует применять повторно.

Большинство исследователей отмечают низкую токсичность пиперазина и его солей. Терапевтические дозы пиперазиновых препаратов далеко отстоят от токсических, что позволяет безо всякого опасения применять их путем вольного группового скармливания (Н.В. Демидов, 1982).

4.4. Пиримидины и имидатиазолы

Во Всероссийском научно-исследовательском институте гельминтологии им. К.И. Скрябина подробно изучены фармако-токсикологические свойства пирантел тартрата (тивидина). Препарат относится к классу умеренно токсичных соединений. ЛД50 для белых крыс равна 220, для белых мышей — 200 мг/кг. Коэффициент токсичности равен 8. Препарат не обладает эмбриоток-сическим и тератогенным действиями (Л.А. Лаптева, 1984, 1985). Убивать животных (овец) рекомендуется через 14 сут после дегельминтизации (Т.С. Новик, Н.П. Савченко, 1986).

4.4. Видовой состав имаго жуков-копробионтов, выделенных из фекалий крупного рогатого скота после лечения ивермеком

Препарат, доза, мг/кг

Сем. Scarabaeidae

Сем. Hydrophilidae

Сем. Histeridae

Ивермек, 0,2

Aphodius fossor A. fimetarius A. haemorrhoidalis A. erraticus A. lividus Caccobius schreberi

Cryptopleurum minutum Cercyon quisquilius C. haemorrhoidalis Sphaeridium scarabaeoides

Hister ventralis H. stercorarius

Ивермек, 0,6

A. fossor

A. fimetarius

A. haemorrhoidalis

A. erraticus

A. lividus

C. minutum C. quisquilius C. haemorrhoidalis C. bifenestratus

H. ventralis

Контрольная группа

A. fossor

A. fimetarius

A. haemorrhoidalis

A. erraticus

A. lividus

C. minutum C. quisquilius C. haemorrhoidalis C. analis

H. ventralis

Представителем имидатиазолов является левамизол гидрохлорид. Левамизол является высокоэффективным препаратом для лечения и профилактики паразитарных гастроэнтерита и бронхита у крупного рогатого скота, овец и коз (Н.В. Демидов, 1982). Левамизол является антигельминтиком, обладающим не-матодоцидным действием, в том числе, против легочных нематод: Dictyocaulus viviparus, D. filaria, Muellerius capillaris, Protostr ongylus sp., Cystocaulus sp., против нематод пищеварительного тракта Haemonchus placei, H. conlortus, Ostertagia spp., Tricho-strongylus axel, T. colubriformis, Nematodirus spathiger, N. Helvetia-nus, Cooperia oncophora, C. pectinata, Bunostomum phlebotomum, B. trigonocephalum, Oesophagostomum radiatum, Oe. venulosum, Oe. dentatum, Chabertia ovina, Trichuris ovis, Strongyloides spp. (J.K. Walley, 1966).

По данным S. Marriner, J. Armour (1986) левамизол применяется в форме инъекционного раствора (подкожно), с кормом перорально, с водой и накожно. Препарат в дозе 7,5 мг/кг эффективен как против имагинальных нематод, так и личиночных стадий. Впервые о высокой нематодоцидной активности левамизола и его широком спектре антигельминтного действия сообщали D. Thienpont et al. (1966). Высокая эффективность левамизола получена в разных странах мира. В дозе 7,5 мг/кг по ДВ левамизол высокоэффективен при диктиокаулезе жвачных животных (E.D. Rauert, 1967; D.B. Ross, 1968 и др.), стронгилятозах пищеварительного тракта (G. Scheel, 1967; S. Stampa, F.M.H. Serrano, 1967 и др.), аскаридозе и эзофагостомозе свиней (G.H. Rohrbacher et al., 1967), нематодозах собак (С. Ozcan, 1967), нематодозах птиц (К. Enigk, A. Dey-Hazra, 1968).

Левамизол применяют на разных видах животных разными способами: крупному рогатому скоту назначают в дозе 7,5 мг/кг с кормом и в форме раствора подкожно, а также накожно; овцам в дозе 7,5 мг/кг в форме суспензии и подкожно в форме раствора; свиньям в дозе 7,5 мг/кг в форме инъекций и с кормом; птице в дозе 25 мг/кг с питьевой водой. При повышении дозы возможны осложнения в виде саливации, брадикардии, мышечного тремора. Левамизол гидрохлорид, оказывая губительное действие на взрослых и личинок нематод, не влияет на яйца и гипобиотиче-ские личинки (W.C. Campbell, R.S. Rew, 1986). По данным этих авторов препарат губителен у свиней против Ascaris suum, Hyos-trongylus rubidis, Oesophagostomum spp., Strongyloides ransomi, Macrocanthorinchus hirudinaceus. Слабое действие оказывает препарат на Trichuris suis. У птицы левамизол эффективен против

имагинальных и неполовозрелых аскаридий, капиллярий и гете-ракидов. В противоположность животным и, особенно, для лошадей и плотоядных, птица хорошо переносит препарат.

Левамизол, кроме холинэргического действия, ингибирует активность фумарат редуктазы и нарушает гликолиз и обмен веществ гельминта, вызывая их паралич и гибель (М. J. Sarpe, 1980).

Терапевтический индекс левамизола невысок, особенно, у лошадей (M.J. Clarkson, М.К. Beg, 1970), собак и кошек и, поэтому левамизол применяется для лечения жвачных животных, свиней и птицы. Левамизол обладает антихолинэстеразной активностью и в связи с этим не рекомендуется его применять одновременно с фосфорорганическими препаратами.

Левамизол стимулирует иммунную систему млекопитающих за счет клеточного иммунитета (S. Olusi et ah, 1979).

В последние годы левамизол гидрохлорид выпускают многие страны под различными названиями и в разных лекарственных формах.

Острая токсичность. Экспериментальные исследования на лабораторных животных, а также овцах, козах и крупном рогатом скоте показали, что левамизол безопасен в применении.

Для белых мышей ЛД50 левамизола при введении в желудок равна 210, а для белых крыс при этом же способе введения 480 мг/кг (D. Thienpont et al., 1966). По данным М.Н. Fischer (1986) ЛД50 левамизола при внутривенном введении белым мышам равна 22, а белым крысам 24 мг/кг, а при подкожном введении белым мышам 84 и белым крысам 130 мг/кг.

Левамизол для овец безопасен при повышении терапевтической дозы до 60 мг/кг (J.K. Walley, 1966; В.А. Forsyth, 1968; J.R. Philip, D.K. Shone, 1967). Случайные смерти могут иметь место при увеличении дозы левамизола до 75-80 мг/кг, особенно, у животных при общем плохом состоянии, но летальная доза выше 105 мг/кг.

Дозы 13,5-20 мг/кг были назначены сотням и тысячам животных. Осложнения бывают редко, причем они слабы и прохо-дящи. В их число входят: трясение головой, облизывание губ, слюнотечение и легкое мышечное дрожание, особенно, головы и шеи. При одновременном лечении против фасциолеза никаких токсических реакций не отмечали, также как и при лечении кокцидиоза, бактериальных инфекций и псороптоза. При очень высоких дозах осложнения увеличиваются. У тяжело пораженных животных наблюдают дрожание мышц, сильную атаксию, нерв-78

ную раздражительность, частое мочеиспускание и дефекацию, учащение дыхания, одышку и даже конвульсии.

При повышении дозы препарата симптомы отравления наступают быстро, обычно через 5—15 мин после введения левамизола, достигая максимума проявления в течение 30 мин. Осложнения обычно постепенно исчезают в течение 1-6 ч. Гибель животных наступает быстро, через 0,5-2 ч и, вероятно, обуславливается остановкой сердца. Ни в одном случае смерть не наступала позже, чем через 24 ч после введения препарата (В.A. Forsyth, 1966).

Хроническая токсичность. В опытах на лабораторных животных (белых крысах) установлено, что левамизол в начальной дозе 250 мг/кг с последующей дачей 200 мг/кг ежедневно в течение 5-7 сут не вызывал никаких отрицательных реакций и гистологических изменений в тканях тела. Доза 140 мг/кг при непрерывном введении в течение 120 сут вызывала снижение потребления корма и снижение скорости роста (D. Thienpont et al., 1966).

В опытах на овцах отмечено, что введение препарата в дозе 20 мг/кг каждые 4 недели в течение 7 мес не вызывало повышения токсичности и потерь в массе (J.K. Walley, 1966). Доза 60 мг/кг в течение 5 сут подряд переносилась не всеми животными. Доза 75 мг/кг вызывала тяжелые осложнения у овец (В.A. Forsyth, 1966).

У крупного рогатого скота не отмечено смертельных случаев после введения препарата в дозе 50 мг/кг в день в течение 5 сут подряд. При повышении дозы наблюдали эффект, подобный таковому у овец, но у крупного рогатого скота они были более выраженными.

Легкое возбуждение отмечали у ангорских коз сразу после дачи препарата в дозе по 30 мг/кг каждые две недели в течение 6 месяцев.

М.М. Asif et al. (1995) провели специальный опыт по изучению влияния левамизола в дозе 7,5 мг/кг при пероральной даче па гематологические и биохимические показатели телок в возрасте 1 года. Пробы крови брали у леченых телок через 1,7, 14 и 21-и сутки после дачи левамизола. Отмечены изменения в количестве моноцитов и в скорости оседания эритроцитов у животных через 1 и 24 ч после введения левамизола.

Эмбриотоксичность и тератогенное действие. Опыты по выявлению возможного эмбриотропного действия левамизола проведены на беременных самках белых крыс. Беременным крысам разных групп вводили подкожно левамизол в дозах 7,5 и 22,5 рапевтический индекс нилверма равен 4-5 в зависимости от вида животных. ЛД50 при введении в желудок и подкожном введении белым мышам составляет 84 и 210 мг/кг, для белых крыс — 130 и 480 мг/кг, соответственно. У крыс при ежедневной даче препарата в течение 120 сут в дозе 9 и 35 мг/кг подкожно и перорально понижалась поедаемость корма, но при этом не отмечалось изменений показателей крови и мочи.

По степени переносимости нилверма животными на первом месте находится птица, затем овцы, крупный рогатый скот, свиньи и лошади. Из побочных явлений у некоторых индивидуально чувствительных к нилверму животных отмечают саливацию, повышенное слезоотделение, одышку и рвоту. У крупного рогатого скота и, особенно, у лошадей при подкожном введении могут быть отеки на месте инъекции. Лошадям и крупному рогатому скоту парентеральное введение нилверма (кроме левамизола) не рекомендуется.

4.5. Хлорированные углеводороды

Гексахлорпараксилол и, особенно, политрем характеризуются низкой токсичностью, отсутствием резкого специфического вкуса и запаха, что дает возможность применять их наиболее экономичным методом вольного скармливания в смеси с концентрированными кормами.

Острая токсичность. Острую токсичность определяли методом пробит-анализа, предложенного Литчфилдом и Уилкоксо-ном в модификации 3. Рота, на белых мышах и белых крысах при введении препарата однократно в желудок. ЛД50 политрема составила при введении белым мышам 12 г/кг. В большей дозе препарат ввести было невозможно (Т.П. Веселова, М.В. Дорошина, И.А. Архипов, 1983).

Политрем относится к 1У классу малотоксичных веществ согласно ГОСТу 12.1.007-76 (Т.П. Веселова и др., 1990).

Кумулятивные свойства политрема изучали по методу Когана и Станкевича на крысах-самцах. Политрем вводили в дозе 1/5 от ЛД50 (240 мг/кг) до 50%-ной гибели животных, т.е. в течение 47 сут. Коэффициент кумуляции препарата равен 0,94, что соответствует слабой выраженности кумулятивных свойств (Т.П. Веселова, М.В. Дорошина, И.А. Архипов, 1987).

Влияние на организм животных. После введения гексахлорпараксилола крупному рогатому скоту в дозах 0,5-5 г/кг отклонений в общем состоянии животных не отмечали. Не выявлено также изменений в гематологических и биохимических показателях животных. Проведенными патоморфологическими и гистохимическими исследованиями органов установлено, что гексахлорпараксилол, введенный телятам в дозе 0,5 и 1,0 г/кг не вызывает каких-либо специфических изменений по сравнению с контрольными. Но препарат в дозах, превышающих более, чем в 10 раз терапевтическую у крупного рогатого скота и 20 раз у овец может оказать некоторое токсическое действие, выражающееся в некробиотических изменениях в миокарде, печени и кишечнике. Препарат не влияет в терапевтической дозе на моторную и секреторную функции пищеварительного тракта животных (Т.П. Веселова и др., 1987).

Эмбриотоксичность и тератогенное действие. В опытах на 260 самках крыс при введении гексихола в дозе 900 мг/кг на 1-17-е сут беременности установлено, что масса плодов и их кра-ниокаудальные размеры были на уровне плодов контрольной группы. Плодоплацентарный коэффициент в подопытных и контрольных группах был одинаков и составил 21,9 %. Не установлено ни одного случая уродств или изменений при исследовании внутренних органов по методу Вильсона. При исследовании закладок окостенения плодов по методу Даусона также не было выявлено отклонений. Таким образом, гексихол, введенный в дозе, превышающей терапевтическую в три раза, беременным крысам, не проявил ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия (Т.П. Веселова, 1968).

Подобные исследования, проведенные с политремом, подтвердили данные об отсутствии эмбриотропной активности у данного антигельминтика (Т.П. Веселова и др., 1990).

Мутагенность. Мутагенную активность изучали с использованием метода учета нарушений хромосом в клетках костного мозга животных и учета доминантных летальных мутаций в зародышевых клетках.

Политрем вводили белым мышам и белым крысам в субтоксической дозе (1/2 ЛД50 — 6000 мг/кг) за 6, 24 и 48 ч до убоя животных. Политрем не вызвал нарушений в структуре и числе хромосом в клетках костного мозга мышей.

Влияние политрема в дозе 1000 мг/кг на зародышевые клетки самцов и самок изучали на белых мышах в период сперматогенеза. Политрем не проявил эффекта на всех стадиях сперматогенеза. Процент постимплантационной гибели эмбрионов приближался к показателю контроля (Т.П. Веселова и др., 1990).

Иммунотоксичность. Политрем в дозе 0,2 г/кг в опытах на овцах оказал иммуносупрессивное действие в течение 20 сут после введения. Отмечена супрессия Т и В- лимфоцитов, макрофагов, циркулирующих иммунных комплексов. По другим данным куприхол, действующим веществом которого является также гексахлорпараксилол, не обладает иммунотоксическим действием (О.И. Мамыкова, Н.П. Салтанова, 1991).

Учитывая то, что препарат применяется при фасциолезе и других трематодозах в зимний период, а заражение происходит на пастбище, считаем, что препарат не окажет влияние на повторное заражение животных трематодами. Вакцинация же животных против инфекционных болезней проводится технологически осенью или весной, т. е. в другое время.

Аллергенная активность гексахлорпараксилола. Изучена на кроликах и морских свинках методами офтальмореакции и гистаминового шока. Препарат был применен в дозе 0,5 г/кг, а гистамин в дозе 1-5 мг/кг. Установлено, что антигельминтик не обладает аллергенной активностью. Данные исследования были повторены с политремом (доза 0,2 г/кг) с подтверждением отсутствия у препарата аллергенной активности (Т.П. Веселова и др., 1990).

4.6. Салициланилиды

Фенасал. Острая токсичность. Фармако-токсикологические свойства фенасала изучала М.В. Дорошина (1966). Ею установлены параметры острой токсичности фенасала по Литчфилду и Уилкоксону при пероральном введении белым мышам (в г/кг): ЛДо = 10,5; ЛД16 = 12,5; ЛД50 — 13,5 (12,85-14,17); ЛД84 = 14,5; ЛДюо ~ 17,5.

По данным G. Hecht, С. Gloxhuber (1960) ЛД50 йомезана для крыс при введении в желудок равна 2,75-5,0 г/кг, для собак -0,25, кроликов — 4,0 г/кг. Химиотерапевтический индекс йомезана равен 25 (Д.Г. Баяндина, 1963).

При внутрибрюшинном введении ЛД50 фенасала для белых мышей была равной 0,9 г/кг. Таким образом, препарат при пероральном введении в 15 раз менее токсичен, чем при внутрибрюшинном, что говорит о плохой всасываемости препарата в кишечнике. В связи с этим фенасал применяется перорально, так как в этом случае исключительно безопасен.

При испытании фенасала на овцах М.В. Дорошиной (1968) установлено, что фенасал в дозах 1,25; 1,5 и 5 г/кг не вызывает каких-либо отклонений в общем состоянии животных, а в дозе 7,5 и 10 г/кг на вторые сутки вызывает слабительное действие в течение трех суток. Других отклонений у овец, получавших фенасал в этой дозе, не отмечали.

Кумулятивное действие. Q. Hecht, С. Qloxhuber (1960) при пероральном введении лабораторным животным фенасала не отмечали его кумулятивного действия. В опытах на кроликах (0,1 г/кг в течение 11 суток), собаках (0,1 г/кг в течение 84 и 96 сут) и кошках (0,1 г/кг в течение 12 сут) переносимость препарата была удовлетворительной, анализы мочи и крови животных были в пределах нормы. Среди крыс, получавших фенасал в дозе 1 г/кг в течение 30 сут отмечали только гибель одной крысы, при вскрытии которой изменений внутренних органов не было, а при гистологическом изучении в печени отмечено ожирение и незначительная атрофия печеночных клеток.

Х.И. Сейфулла (1964) сообщал, что при введении растущим крысам в течение 10 сут фенасала в дозах 0,165; 0,33 и 0,66 г/кг задержки веса и изменений в общем состоянии животных не отмечали. Не наблюдали также изменений морфологического состава крови.

М.В. Дорошина (1968) в опытах, проведенных на ягнятах (3-7-месячного возраста), с введением фенасала в дозе 1 г/кг установила хорошую переносимость животными при повторных (в течение 5-7 сут)введениях.

Влияние на организм овец. Изучение влияния на организм овец фенасала в терапевтической и повышенной дозах проводила М.В. Дорошина (1968). Опыты свидетельствовали о нетоксично-сти для животных терапевтической (0,1-0,25 г/кг) и в 40 раз увеличенной (10 г/кг) дозы. Не отмечено каких-либо изменений в клинических показателях, морфологическом составе крови и составе мочи. Таким образом, установлена нетоксичность фенасала для овец, что более демонстративно может быть подтверждено его химиотерапевтическим индексом, который равен 50. Следует отметить, что указанная величина химиотерапевтического индекса фенасала может быть значительно больше, так как доза 10 г/кг — не максимально, а минимально переносимая, вызывающая только первичные признаки интоксикации в виде слабительного действия. О низкой токсичности фенасала сообщали также Н.В. Гриненко (1964), Н.Е. Ковалев (1966), Б.А. Астафьев, Л.С. Яроц-кий, М.Н. Лебедева (1989) и др. Кроме того, при введении овцам фенасала на фоне «сахарной нагрузки» установлено, что этот ан-тигельминтик в терапевтической дозе не вызывает существенного нарушения гликогенообразующей функции печени.

Всасывание и выделение. М.В. Дорошина (1967) на овцах количественным методом (спектрофотометрическим) определяла содержание фенасала в сыворотке крови и фекалиях. При введении овцам фенасала в дозах 0,25 и 1,25 г/кг установлено, что препарат в дозе 0,25 г/кг практически не всасывается в кровь; в дозе 1,25 г/кг частично всасывается, максимально находясь в крови в течение 2-3 сут в количестве 13,7 мкг/мл. Выделяется фенасал у овец с фекалиями в основном на вторые и третьи сутки. Причем, наибольшие количества выделенного препарата определяются в фекалиях на вторые сутки при введении дозы 0,25 г/кг. Практически не определяется препарат в фекалиях на пятые сутки.

Изучение влияния фенасала на центральную нервную систему овец показало, что препарат в максимально терапевтической -0,25 г/кг и повышенной — 0,5 г/кг дозах не изменяет латентного периода жвачного рефлекса у мелкого рогатого скота. Некоторое угнетение центральной нервной системы, выражающееся в незначительном удлинении (1,3-1,5 раза в сравнении с исходными величинами) латентного периода жвачного рефлекса, препарат вызывает в увеличенной дозе — 1,25 г/кг (М.В. Дорошина, 1968).

При введении фенасала в дозах 0,25; 0,5 и 1,5 г/кг овцам и 0,25 и 2 г/кг кроликам не выявлено какого-либо влияния на моторную функцию пищеварительного тракта. Фенасал, введенный овцам в дозе 0,25 г/кг не оказывает какого-либо влияния на содержание ферментов в кишечнике; в дозе 0,5 г/кг вызывает небольшое (в два раза) и кратковременное (в течение 2 суток) увеличение как фосфатазы, так и энтерокиназы в фекалиях, содержимом и соскобах слизистой оболочки кишечника.

Эмбриотоксичность и мутагенное действие. По данным М.Н. Лебедевой (1987) фенасал не обладает эмбриолетальным, тератогенным эффектами и не вызывает торможения прироста массы тела плода в пренатальный период жизни. Органомишене-вый терапевтический индекс по этому показателю превышает 20. Фенасал не оказывает каких-либо признаков токсического действия на сперматогенез и оогенез.

У фенасала не выявлен мутагенный эффект при изучении М.Н. Лебедевой (1987) на половых клетках крыс и мышей в тесте доминантных летальных мутаций. Фенасал обладает очень слабой способностью к кумуляции: коэффициент кумуляции достигает 8. Препарат по данным Института медицинской паразитоло-86

гии и тропической медицины им. Марциновского относится к IV классу токсической опасности. Фенасал при ежедневном в течение 4 недель применении даже в суточной дозе 1000 мг/кг не оказывает летального эффекта, вызывая лишь небольшое торможение пренатального роста животных. Отношение этой условной максимальной нелетальной дозы фенасала для человека составляет 20.

Занил является малотоксичным препаратом, быстро выделяется из организма. Занил наименее токсичен из всех фасциолоци-дов и может быть применен без какой-либо предварительной диеты, безопасен для беременных животных (Н.В. Демидов, 1982). ЛД50 для белых мышей орально равна 1000 мг/кг.

Рафоксанид сравнительно малотоксичный антигельминтик. В терапевтической дозе легко переносится животными. ЛД50 для мышей при введении через рот — 232, внутрибрюшинно — 105, для крыс при оральном введении — 2300, внутрибрюшинно — 1870 мг/кг. Доза в 3 раза превышающая терапевтическую не вызывает вредного влияния на организм беременных животных (Н.В. Демидов, 1982). У овец, получавших высокие дозы препарата (100-700 мг/кг отмечают профузный понос, при дозе более 300 мг/кг -цирроз печени и слепоту. Препарат не раздражает кожу, умеренно раздражает конъюнктиву. Химиотерапевтический индекс равен 6-12.

Дисалан — аналог рафоксанида. Среднетоксичен для животных. ЛД50 орально белым мышам 200 мг/кг. При оральном введении овцам доз 10, 50, 100, 150 мг/кг видимых отклонений от нормы не обнаружено. Доза 200 мг/кг вызывает угнетение, размягчение фекалий в течение 2 сут, в крови незначительный лейкоцитоз (1-1,5 тыс.), эритропения (0,5-1 млн.), снижение гемоглобина на 6-9 %. В дозе 450 мг/кг не отмечают изменений в активности холинэстеразы, общего белка, мочевины в сыворотке крови. Химиотерапевтический индекс равен 20. Препарат хорошо переносится в рекомендуемых дозах слабыми, истощенными или беременными животными. Препарат, обладая высокой антигельминтной эффективностью, снижает функциональную деятельность органов пищеварения в течение 10-20 сут после введения. Дисалан и дисалар в высшей терапевтической дозе оказывают некоторое угнетение антитоксической функции печени. Гексеналовый сон у подопытных животных, которым вводили дисалан, длился 51,6±6 мин (в контроле 28,8±6,4; Р < 0,04). Дисалар в дозе 7,5 мг/кг вызывал удлинение гексеналового сна до 46,2±5,1 мин (в контроле 31,4±2,9 мин) (А.С. Пушкарев, 1998).

По данным фирмы МСД (США) — производителя рафоксанида, ЛД50 препарата при введении в желудок белым мышам и белым крысам составляет соответственно 232 и 2300 мг/кг. При внутрибрюшинном введении ЛД50 рафоксанида равна для белых мышей 105 мг/кг и для белых крыс 1770 мг/кг. Рафоксанид не обладает раздражающим и тератогенным свойствами. При введении крысам рафоксанида в дозе 20 мг/кг/сут с 7 по 16-е сут беременности не отмечено отрицательного влияния препарата. В опытах на овцах рафоксанид переносился в 5-кратной терапевтической дозе.

J. Guilhon, М. Graber (1971) изучали токсичность рафоксанида при даче овцам в дозе от 20 до 700 мг/кг. У 15 молодых овец, получавших препарат в дозе 70-700 мг/кг, отмечали угнетение и профузный понос, а после дачи рафоксанида в дозе 500 мг/кг одна овца пала. Препарат в дозе 300 мг/кг вызывал гибель овец, у которых отмечали цирроз печени, а у некоторых животных наблюдали слепоту. Токсичной для организма овец была доза препарата, равная 150 мг/кг, т. е. в 15-20 раз увеличенная терапевтическая доза.

В опытах J. Armour, J. Corba (1973), проведенных на большом поголовье животных, применение рафоксанида в терапевтической дозе оказалось безопасным для организма овец и не снижало их продуктивность и воспроизводительную способность.

И.А. Архиповым (1976) отмечено, что после дегельминтизации овец рафоксанидом при фасциолезе прирост массы тела, молочность овцематок и убойный выход валухов несколько повышались по сравнению с показателями нелеченых овец. Рафоксанид хорошо переносился животными и не оказывал отрицательного влияния на организм и продуктивность овец. Применение ранида в период случного сезона и в последующие месяцы суяг-ности не оказывало влияния на течение суягности, окот овцематок и не снижало выход приплода. Освобождение овец от фасци-ол способствовало улучшению качества шерсти за счет снижения процента дефектной шерсти, уменьшения доли шерсти низших сортов. Однако по настригу шерсти животные после лечения рафоксанидом не отличались существенно от овец контрольной группы.

Хорошая переносимость рафоксанида отечественного (диса-лана) отмечена также Л.П. Хитенковой, В.Б. Писковым, В.Ш. Полуэктовым (1978).

По данным фирмы МСД (США) препарат не рекомендуют применять лактирующим животным, молоко которых используется человеком, а также для приготовления сыров.

Клозантел. Острая, подострая и хроническая токсичность, изученная на лабораторных животных показывает, что клозантел является хорошо переносимым веществом.

Острая токсичность. Острая оральная ЛД50 для мышей составляет 331 мг/кг у самцов и 453 мг/кг у самок, для крыс — 342 мг/кг у самцов и 262 мг/кг у самок. При внутримышечном введении ЛД5о для мышей — 56,8 мг/кг, для крыс — 35,9 и 28,4 мг/кг у самцов и самок соответственно. Перед гибелью отмечены гипотония, атаксия и диспноэ.После внутримышечного введения кло-зантела первая гибель овец и скота отмечена соответственно от 40 и 35 мг/кг. Оральные передозировки лучше переносятся: не было гибели скота от 82,5 мг/кг и одна из двух овец погибла от 70 мг/кг (Н. Cauteren et al., 1985). Признаки отравления у овец и скота -анорексия, затрудненное дыхание, общая слабость, ухудшение зрения или слепота, проходящая примерно через неделю (Toxicol, evaluation, 1991).

Подострая токсичность. Крысам клозантел давали с кормом в дозе 2, 5, 10 и 40 мг/кг в течение 3 мес. Смертность, клинические симптомы, масса тела и поедание пищи не изменились. Гематологические и серологические исследования и анализ мочи не обнаружили изменений. Вскрытие не выявило патологии, кроме увеличения придатков семенников у самцов крыс в средних и высоких дозах. Гистология показала незначительную жировую дистрофию печени в группе 40 мг/100 г корма, в придатках семенников сперматическая гранулема с круглоклеточной инфильтрацией, отек и фиброз у 8 из 10 крыс при дозе 40 мг/100 г корма и у 1 из 10 при 10 мг/100 г корма. Все другие органы и ткани во всех группах соответствовали контролю (Н. Cauteren et al., 1985).

Клозантел вводили белым крысам породы Вистар обоего пола ежедневно подкожно в дозах 6,25; 12,5 и 25,0 мг/кг (самцы и самки) и 50 мг/кг (самки) в течение 15 сут. От доз 25 и 50 мг/кг гибель наблюдали после 2 или 1-й инъекции соответственно. Доза 6,25 мг/кг вызывала гибель на 13 и 14-е сут у самцов и самок (S. Traibolic, D. Zivanov, 1991).

Собакам (24 головы) задавали клозантел в дозах 0, 2,5, 10 и 40 мг/кг ежедневно. Все животные пережили трехмесячный эксперимент. Клинические параметры остались неизменными. Масса тела увеличивалась аналогично контролю. Сердечно-мг/кг (т. е. в терапевтической и 3 раза увеличенной дозах) на каждый день беременности. У препарата не выявлено эмбриотокси-ческого и тератогенного эффекта. Показатели эмбриональной смертности, постимплантационной гибели эмбрионов и предим-плантационной гибели зигот в подопытных группах не отличались от таковых у животных контрольной группы. Отсутствие эмбриотоксического действия подтверждает также средняя масса плодов, которая в подопытных группах была 2475,3 и в контрольной — 2474,6 мг, кранио-каудальные размеры плодов соответственно 3,10 и 3,12 см и плодоплацентарный коэффициент 21,5 и 21,4. При визуальном осмотре и микроскопическом исследовании внутренних органов плодов на патологию по методу Вильсона не было выявлено тератогенного действия. При микроскопическом исследовании костной системы плодов по методу Даусона установлено, что введение левамизола в период эмбриогенеза не замедляло процесс формирования скелета (J.R. Philip, D.K. Shone, 1967; Э.А. Брагина, 1990).

Таким образом, левамизол в терапевтической (7,5 мг/кг) и в 3 раза увеличенной (22,5 мг/кг) дозах не обладает эмбриотоксиче-ским и тератогенным действиями.

Аллергенность и иммунотоксичность. Аллергизирующие свойства левамизола были изучены Э.А. Брагиной (1990). Опыты проведены на морских свинках методом гистаминного шока. При введении гистамина морским свинкам через 6 ч после введения левамизола в терапевтической дозе 7,5 мг/кг время наступления гистаминного шока равнялось 19,1 ±1,20, а через 12 ч- 18,2±0,43 мин, а у контрольных животных соответственно 19,0±1,10 и 18,4±0,54 мин. Разница в показателях животных подопытной и контрольной групп оказалась не существенной. Реакция подопытных и контрольных животных на введение гистамина была одинаковой. У всех морских свинок наблюдали симптомы развития шока: выраженная депрессия, сонливость, беспокойство, учащение дыхания, боковое положение, судороги, одышка и смерть. Следовательно, левамизол не обладает аллергизирующими свойствами.

По данным S. Olusi et al. (1979) левамизол обладает иммуномодулирующим действием при применении в небольших дозах. Препарат повышает клеточный иммунитет.

Об иммуномодулирующих свойствах левамизола сообщали J. Szenfeld et al. (1997). Они применяли левамизол на разных группах свиней в дозе 1,0 мг/кг одно-, дву- и трехкратно с 14-дневным интервалом. Наилучшие привесы были получены при двукратном применении левамизола.

V.W. Oliveira et al. (1994) использовали иммуномодулирующие свойства левамизола для лечения маститов у коров и повышения удоев молока.

Таким образом, левамизол не обладает аллергизирующим действием и является в небольших дозах иммуномодулятором.

Мутагенность и канцерогенность. Изучение отдаленных последствий левамизола проводила Э.А. Брагина (1990), используя для этого метафазный анализ клеток костного мозга (соматические клетки) и микроядерный метод доминантных летальных мутаций (половые клетки). Левамизол вводили белым крысам в дозе 1/2 от ЛД50, т. е. 65 мг/кг. Левамизол не вызывал достоверного повышения частоты аберрантных метафаз по сравнению с контролем. Анализ структурных нарушений хромосом показал, что левамизол не вызывал образования одиночных фрагментов.

Левамизол не вызывал мутагенного эффекта в клетках костного мозга. Не было установлено корреляционной зависимости между цитогенетической активностью левамизола и уровнем его содержания в крови. Препарат не влиял на митогенез как в ранние, так и в более поздние сроки после его введения.

Уровень аберрантных метафаз в разные сроки после введения левамизола не изменялся. Микроядерный тест показал ту же закономерность. Процент клеток с микроядрами (ретикулоциты) в опыте и контроле был близким. При фиксации клеток через 8 ч процент клеток с микроядрами составил 1,61 %. При фиксации клеток через 48 ч процент клеток с микроядрами составил 1,63 и в контроле 1,56 %. Через 5, 10 и 15 сут после введения левамизола количество микроядер не отличалось от контроля, что указывает на отсутствие отдаленных последствий действия левамизола на митогенез крыс.

Таким образом, левамизол не проявил цитогенетической активности в двух основных тестах — метафазном анализе клеток костного мозга и микроядерном тесте при исследовании в различные временные периоды и в более поздние сроки после введения препарата.

Нилверм (тетрамизол) относится к антигельминтикам с ниже средней токсичностью (Н.В. Демидов, 1982). При введении через рот или парентерально уже через 30 мин его концентрация достигает наивысшего уровня в крови и в течение нескольких часов он выделяется из организма. В терапевтической дозе переносится организмом и не вызывает побочных явлений. Химиотесосудистые, гематологические, серологические исследования и анализ мочи дали нормальную оценку. Вскрытие не обнаружило патологии во всех органах (Н. Cauteren et al., 1985).

Овцам клозантел вводили орально по 10 и 40 мг/кг и внутримышечно по 5 и 20 мг/кг ежедневно. Не было отмечено смертности, связанной с препаратом или дозировкой. От оральной дозы 40 мг/кг наблюдали саливацию и диарею в течение соответственно 2 и 5 ч. Гематологические и серологические показатели были нормальными во всех группах. Гистологически выявлено несколько миозитов в месте внутримышечного введения и местная дегенерация зародышевого эпителия семенников у нескольких баранов от дозы 20 мг/кг внутримышечно и 40 мг/кг орально (Н. Cauteren et al., 1985).

Хроническая токсичность. Четыре группы белых мышей (по 50 самцов и самок) получали корм, содержащий 0, 25, 100, 400 мг/кг корма клозантела (эквивалентно 0, 5, 20 и 80 мг/кг массы тела) ежедневно в течение 18 мес. Четыре группы крыс породы Вистар (по 50 самцов и самок) получали корм с клозантелом в дозе 0, 25, 100 и 400 мг/кг корма (эквивалентно 0, 2,5, 10 и 40 мг/кг массы тела) ежедневно в течение 24 мес. Проводили ежедневные исследования физических показателей и смертности, а также вскрытие всех животных. Не выявлено влияния на здоровье, поведение и макропатологию. Препарат не оказывает выраженного эффекта на смертность, от дозы 40 мг/кг массы тела небольшое увеличение смертности у самок. Вскрытие обнаружило увеличение случаев сперматической гранулемы у самцов от доз 10 и 40 мг/кг массы тела в сутки (Toxicol, evaluation, 1991).

Репродуктивные данные. У крыс клозантел не изменяет плодовитости самок. Самцы показали сравнимые с контролем данные в дозе 2,5 и 10 мг/кг. При дозе 40 мг/кг замечено некоторое уменьшение плодовитости самцов. При изучении трех поколений крыс выяснили, что плодовитость самцов снизилась от дозы 40 мг/кг во 2 и 3-й генерациях. Гистологически этот эффект коррелирует с увеличением случаев сперматической гранулемы от 40 мг/кг. От дозы 10 мг/кг во 2-й генерации отмечен только 1 самец со сперматической гранулемой. Другие показатели плодовитости, тератогенности и пери- и постнатального развития одинаковы у контрольных и опытных крыс (Н. Cauteren et al., 1985).

Первое изучение провели на быках, исследуя сперму дважды в неделю 2 месяца после одного введения препарата, не обнаружили отклонений в объеме спермы, концентрации и движении спермиев, проценте мертвых спермиев, морфологии клеток и смертности после размораживания. Последующее изучение на быках более высоких доз 5 мг/кг и после трех инъекций клозангела с 8-недельными интервалами также демонстрировало, что качество спермы не изменилось. На баранах пробы спермы до, во время и после лечения (орально 20 мг/кг трижды с 8-недельным интервалом) остались нормальными по объему, плотности, pH, проценту живых, мертвых и анормальных спермиев. Дальнейшее изучение на баранах дозы трижды по 15 мг/кг с интервалом 30 и 23 дня подтверждает эти результаты, гистологическое исследование через 20 суток после последней дозы не обнаружило изменений (Н. Cauteren et al., 1985).

Лечение 342 коров, зараженных Fasciola spp., клозантелом в дозе 2,5 мг/кг внутримышечно показало улучшение состояния, восстановление приростов, молочной продуктивности и плодовитости (G. Masntretta, R. Pera, 1981). Не отмечено влияния на плодовитость при лечении клозантелом в дозе 10 мг/кг 163 лошадей, зараженных F. hepatica, (K.L.A. Fischer, 1982).

У крыс и кроликов клозантел не вызвал эмбриотоксического или тератогенного эффектов. Не было доказано отрицательного влияния у самок и их потомства. Размер помета, количество выживших крыс и привесы были сходны между группами (H.Cauteren et al., 1985). Овцам, зараженным F. hepatica и Dicro-coelium dendritic ит, вводили клозантел за 6 недель до ягнения. Ягнята от леченых животных были каждый на 200 г тяжелее при рождении и на 1,5 кг тяжелее в 2-месячном возрасте, чем у нелеченого контроля (М. Cankonic, М. Rozman et al., 1986).

В крупномасштабном опыте использовали 274 овцы, оценивали плодовитость, эмбриотоксичность и тератогенность отдельных доз (20 или 40 мг/кг) орально на 11, 17 или 23-и сут после первого введения. Клозантел не влиял на сроки беременности, эмбриотоксический и тератогенный эффекты отсутствовали, распределение перинатальной смертности равно у контрольной и опытных групп (Н. Cauteren et al., 1985).

Мутагенность. При диапазоне доз от 1 до 2000 мкг на чашку не было обнаружено увеличения числа реверсий (Эймс-тест) на 6 штаммах Salm, typhimurium (TAI530, ТА-1535, А-1538, ТА-98 и 7-100) с или без метаболической активации. Клозантел в 10-50 ppm не вызывает генотоксических мутаций у Drosophila melanogaster в связанном с полом рецессивном летальном тесте in vivo. Репликация ДНК, выполненная с культурой гепатоцитов крыс в дозах 0,3-100 мкг/мл дала отрицательные результаты (Toxicol. evaluation, 1991). В тесте с D. melanogaster в сравнении с контролем, не было замечено доминантных летальных мутаций, вызванных клозантелом, ни в женских половых клетках, ни в различных стадиях мужских половых клеток (Н. Cauteren et al., 1985).

Канцерогенность. У мышей и крыс смертность и клинические наблюдения, частота возникновения опухолей сходны между группами, кроме небольшого увеличения смертности самок крыс от дозы 400 ppm и увеличения случаев сперматической гранулемы у самцов крыс от доз 100 и 400 ppm (Н. Cauteren et al., 1985).

Переносимость на продуктивных животных. В опытах на овцах, козах и крупном рогатом скоте не отмечено существенных побочных эффектов. От увеличенных парентеральных доз может наблюдаться временное припухание в месте инъекции. После оральной дозы у некоторых овец замечен проходящий кашель в течение нескольких минут после введения (Н. Cauteren et al., 1985) . Хотя большое количество исследований демонстрирует, что клозантел в рекомендуемых дозах не вызывает побочных эффектов, некоторые тесты показывают, что могут проявляться различные симптомы во время или после лечения: проходящая диарея или потеря аппетита (у пяти и трех лошадей соответственно из 163 животных, получивших дозу 10 мг/кг); легкая проходящая хромота конечности в месте инъекции (у овец, леченных внутримышечно дозой 15 мг/кг) (В.Е. Stromberg, J.C. Schlotthauer et al., 1985; K.L.A. Fischer, 1982).

Другие эффекты. Крупному рогатому скоту, естественно зараженному желудочно-кишечными нематодами, индивидуально орально задавали клозантел в дозах от 10 до 25 мг/кг. Препарат не влиял на клетки крови и энзимы (AJ. Costa, U.F. Rocha et al., 1986) . Овцы и крупный рогатый скот, леченные клозантелом, не проявили побочных эффектов и статистически значимых изменений параметров крови (Н. Gonzalez, J. Plaza et al., 1983).

A.M. Галлиулина (1998) изучала гематологические показатели овец после дегельминтизации фасковермом. Опытной группе ввели препарат по 5 мг/кг, параллельно поставили контроль зараженный и незараженный. В течение 30 сут проводили клинические и гематологические исследования. Отклонений в клинической картине не было. На 2-е сут не наблюдали изменений гематологической картины крови, отмечено увеличение общего белка крови у леченых животных. На 11-е сут отмечено четкое снижение количества эритроцитов, гемоглобина и увеличение лейкоцитов (эозинофилия до 15 %). Через 30 сут изменения в гематоло-гической картине крови приближались к уровню контроля. Отмечена 100%-ная антигельминтная активность.

Токсичность для людей. 14 пациентов лечили однократным введением клозантела (5 мг/кг) против Ancylostoma duodenale. Препарат переносился хорошо, но была получена плохая эффективность. В другом исследовании 13 пациентов лечили однократной дозой (6 человек по 5 мг/кг, 3 — по 7,5 и 4 — по 10 мг/кг). Отмечены побочные эффекты в виде диареи, сонливости и дальтонизма. Однократная оральная доза 2,5 мг/кг клозантела у 5 пациентов и однократная подкожная инъекция 2,5 мг/кг 1 пациенту были введены против F. hepatica. При подкожной инъекции наблюдались тахикардия, потливость, металлический привкус во рту, учащение дефекации, покраснение кожи, нервозность, стресс, возбуждение; при 1 из оральных введений замечены тошнота и рвота. Гематологические тесты (гематокрит, лейкограмма, время свертывания крови), биохимические тесты и анализ мочи были проведены до и через 7 сут после лечения, результаты остались неизменными (Toxicol, evaluation, 1991).

4.7. Бисанилиды

Диамфенетид из класса бисанилидов — малотоксичный анти-гельминтик. Дозы 100-1000 мг/кг не вызывали у овец побочных реакций. От дозы 500 мг/кг отмечали явления нефроза и жировой дистрофии в почках. ЛД5о для мышей при внутрибрюшинном введении составляет 6300 мг/кг. При введении через рот в дозе 20000 мг/кг препарат не вызывает кумулятивного, аллергенного действий; в дозе 150 мг/кг не оказывает гонадотоксического действия, не изменяет продолжительности стадий эстрального цикла, оплодотворяемости и течения беременности. Пороговая токсическая доза для овец равна 1500 мг/кг. Терапевтический индекс равен 10. В терапевтической и повышенной дозах не влияет на работу сердечно-сосудистой системы и пищеварительного тракта (А.И. Вишняускас и др., 1974; А.П. Олейник, 1985).

4.8. Дифенилсульфиды

Фармако-токсикологические свойства битионола были подробно изучены М.В. Дорошиной (1967, 1968). Ею установлены параметры токсичности (в г/кг): для белых мышей при введении в желудок — ЛД0 — 0,66, ЛД50 ~ 1,05 (0,954,15), ЛДюо — 1,68 и при внутрибрюшинном — ЛДо — 0,53, ЛД50 — 0,81 (0,72-4),89), ЛДюо -1,23; для овец при пероральном введении — ЛД0 — 0,46, ЛД50 ~ 0,85 (0,95-^1,15), ЛДюо — 1,53. Битионол в терапевтической дозе (0,1 г/кг) не токсичен для овец. Максимально переносимой дозой является 0,75 г/кг, а токсичной дозой — 1 г/кг. Препарат в рекомендованной дозе тормозит условно рефлекторную деятельность центральной нервной системы в виде удлинения (в 2-3 раза) латентного периода жвачного рефлекса, а в 7,5 раза увеличенной дозе вызывает удлинение этого периода в 4,5-20 раз. Битионол обладает холиномиметическим действием, вызывая брадикардию и усиление моторной функции пищеварительного тракта, по силе зависимых от величины доз. Препарат в терапевтической дозе вызывает увеличение в 2 раза моторики пищеварительного тракта.

4.9. Изоквинолины

Празиквантел имеет различный уровень токсичности на разных видах животных. При введении в желудок белым мышам ЛД50 его составила 2454 мг/кг, а белым крысам 2976 мг/кг (Н. Frohberg, 1982, табл. 4.5).

4.5. Показатели острой токсичности (ЛД50) празиквантела на разных видах животных

Вид животных

Способ введения

ЛД50, мг/кг

Белые мыши

в желудок подкожно внутримышечно

2454 7268 >2000

Белые крысы

в желудок подкожно внутримышечно внутрибрюшинно

2976 >16000 >1000 796

Кролики

через рот

1000

Собаки

через рот

>200

Н. Frohberg, М. Schulze-Schencking (1984), Н. Frohberg, (1989) изучали подострую токсичность празиквантела на белых крысах обоего пола. При введении препарата ежедневно в течение 4 недель в дозах 0; 30; 100; 300 и 1000 мг/кг не установлено изменений в органах и тканях животных после их убоя при макроскопических и гистологических исследованиях. При изучении субхронической токсичности празиквантела путем ежедневной дачи собакам препарата в дозе 0; 20; 60 и 180 мг/кг не отмечено изменений у животных. Также не выявили отклонений у собак после дачи препарата в этих дозах в течение 13 недель.

Празиквантел не обладает эмбриотоксическим и тератогенным свойствами в опытах на крысах и кроликах, за исключением проявления саливации и диареи у отдельных беременных животных. При даче празиквантела в дозах 30; 100 и 300 мг/кг в период до оплодотворения, в период беременности и после родов не отмечали отрицательного действия препарата (Н. Frohberg, М. Schulze, 1984).

По данным P.G. Kramers et al. (1991) празиквантел не обладает генотоксичностью. Препарат не снижает репродуктивную способность самок, не обладает эмбриотоксическим и тератогенным действиями. При даче празиквантела в дозе 300 мг/кг собакам в период щенности не отмечено пре- и постнатальной токсичности.

При изучении канцерогенного действия на крысах в течение 104 сут не отмечали этого свойства у празиквантела (Н. Frohberg, 1982).

Следует отметить, что празиквантел применяют в медицинской практике в США, РФ и многих других странах.

Празиквантел также используют в форме инъекционного раствора с содержанием 5,68 % ДВ. При этом эффективность его в форме инъекционного раствора и таблеток одинаковая. Препарат выделяется с фекалиями, создавая высокую концентрацию в кишечнике. Празиквантел хорошо переносится животными, удобен в применении, о чем указывали F.L. Anderson et al. (1978), Н. Thomas, R. Gonnert (1978) и др.

Празиквантел — малотоксичный препарат (терапевтический индекс равен 40), не обладает эмбриотропным и мутагенным свойствами, не влияет на постнатальное развитие (М.В. Дорошина, 1983; Р. Andrews, 1976; Н. Frohberg, 1982).

Проведенные исследования репродукционной токсичности показали, что препарат не понижает репродукционную способность, не обладает эмбриотоксичностью и тератогенностью. Применение празиквантела в дозе 300 мг/кг в день беременным собакам не показало пренатальной и постнатальной токсичности, при этом препарат применяли на 15-21-е сут беременности. Из этого были сделаны выводы, что применение препарата возможно при беременности собак, а также потенциально и овец (ЕМЕА, 1996).

4.10. Бисфенолы

Нитроксинил является препаратом средней токсичности. ЛД50 для белых крыс при введении в желудок составляет 170 мг/кг. Подострая токсичность (ЛД50 при введении через рот в течение 14 сут) равна 87 мг/кг в сутки. Максимально переносимая доза при введении под кожу овцам и телятам — 40 мг/кг. Токсикозы характеризуются атаксией, учащением дыхания. Вредного влияния на половую функцию не оказывает. Многократное введение овцам до случки и после ягнения в дозах от 10 до 34 мг/кг не отражается на общем состоянии маток и ягнят. Вводимый коровам до конца 8-го месяца стельности, также не вызывает никаких отрицательных реакций. Подкожное введение нитроксинила овцы и крупный рогатый скот переносят хорошо, лишь изредка у животных появляются отеки, исчезающие через 24-36 ч (Н.В. Демидов, 1982).

Название книги — Антигельминтики фармакология и применение

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *