История создания антигельминтиков

Глава 1

Лечением гельминтозов стали заниматься с тех пор, как были установлены заболевания, вызываемые гельминтами. С древних времен известны крупные гельминты кишечника, вызывающие заболевания, и с тех пор люди пытаются излечиваться от них.

Первоначально практически все лекарства были растительного происхождения или неизвестной химической структуры, которые применялись без научного обоснования, о чем сообщал E.S. Turner (1958). Наиболее подробно история создания проти-вопаразитарных препаратов была описана F. Hawking (1963). Им дана оценка эволюции химиотерапии паразитарных болезней и методов применения отдельно против разных классов паразитов.

Согласно данным F. Kuchenmeister (1857) несколько исследователей занимались поиском эффективных препаратов в условиях in vitro, используя для этого непаразитических червей, а затем и круглых червей человека. F. Kuchenmeister предложил использовать для испытания препаратов свежевыделенных аскарид от собак и кошек. Аскарид инкубировали при температуре тела в специальной среде, чаще в яичном альбумине. Используя этот метод, автор испытал более 50 субстанций. Позднее этим методом была установлена активность гексилрезорцинола против аскарид и использовано графическое изображение мышечных сокращений гельминта или его паралича (R. Cavier, 1973).

М. Yokagawa (1962) испытывал препараты против эксцисти-рованных метацеркариев Paragonimus sp. in vitro и выявил эффективность битионола, которая в последующем была подтверждена на животных и человеке.

В середине 19 века F. Kuchenmeister (1857) испытал в опытах in vivo препараты, которые показали активность в условиях in vitro. Он использовал собак и кошек, спонтанно инвазированных аскаридатозами. Использованию спонтанной инвазии для поиска эффективных препаратов посвящено несколько диссертаций в конце 19 и в начале 20 веков. Чаще всего для этой цели использовали кошек, инвазированных описторхами и собак, зараженных парагонимами. И только с середины 20 века для испытания и изыскания новых препаратов стали использовать в качестве модели спонтанно инвазированных животных.

Для скрининга антигельминтиков были использованы кролики, естественно инвазированные Passalurus (1941); голуби, инвазированные Ascaridia (1947); мыши, зараженные Syphacia (1944) wAspiculurus (1951) (цит. по R. Cavier, 1973).

Удобство в использовании и быстрая воспроизводимость экспериментально вызванных инвазий в химиотерапевтических опытах позволили чаще проводить скрининг препаратов на лабораторных моделях: Nippostrongylus — крыса (1943), Aspiculurus —мышь (1951), Syphacia — мышь (1952), Nematospiroides — мышь (1957), Heterakis — крыса (1955) (цит. по R. Cavier, 1973).

1.1. Трематодоциды

Первым препаратом против фасциолеза явился четыреххлористый углерод (С.Н. Barlow, 1925). Препарат был эффективным как против Fasciola hepatica крупного рогатого скота, так и Fas-ciolopsis человека. Нафтол тоже был эффективным, но более токсичным.

Против шистозомоза британский ученый J.B. Christopherson (1918) успешно испытал органическую сурьму. Один из дериватов сурьмы получил название фуадин и широко применялся в Египте. Затем был испытан при фасциолезе экстракт мужского папоротника, который в последующем производился в Венгрии под названием аспидиум в желатиновых капсулах, а также дистол и данистол (Е. Perroncito, 1913).

Хронология создания трематодоцидов представлена в таблице 1.1.

Наряду с четыреххлористым углеродом в середине прошлого века применялся при фасциолезе гексахлорэтан, эффективность которого против фасциол установил М. Thienel (1926). Следует отметить, что эти два препарата долго использовались в качестве фасциолоцидов в нашей стране (Т.П. Веселова, 1968).

В 1960 г. в Германии была выявлена фасциолоцидная активность гетола, представляющего собой 1,4-бис-трихлорметил-бензол (G. Lammler, 1960). Одновременно в Японии был синтезирован битионол (тетрахлордифенилсульфид), показавший высокий эффект против фасциол, парамфистом и мониезий (U. Ueno et al., 1960).

Год спустя немецкие ученые, W. Hohorst, G. Graefe (1961), разработали новый фасциолоцид гетолин.

1.1. Хронология создания трематодоцидов

Препарат

Терапевтическая доза, мг/кг

Авторы

Год

Четыреххлористый углерод

0,05 мл

R.F. Montgomery

1926

Филиксан

200

Н.В. Демидов

1955

Битионол

150

А.К. Журавец

1968

Дертил

4

K.L. Kuttler et al.

1963

Сульфен

50

Н. Ueno et al.

1964

Нитроксинил

15

M. Davis

1966

Занял

15

W.H. Jones

1966

Гексахлорпараксилол

300

Т.П. Веселова

1968

Рафоксанид

15

H. Mrozik et al.

1969

Диамфенетид

100

J.C. Wood

1971

Гексихол

300

Т.П. Веселова и др.

1973

Ацемидофен

150

А.И. Вишняускас и др.

1974

Албендазол

10

V.J. Theodorides et al.

1976

Клорсулон

12

D.A. Ostlind et al.

1977

Ивомек плюс

12

H. Mrozik et al.

1977

Фасковерм

5

Van de Bosche et al.

1979

Тегалид

10

Ф.С. Михайлицин и др.

1981

Триклабендазол

25

J. Boray et al.

1981

Политрем

200

Т.П. Веселова и др.

1987

Люксабендазол

15

D. Duwel

1987

Куприхол

200

И. А. Архипов и др.

1995

Тетраксихол

200

И.А. Архипов и др.

1997

Антитрем

200

И.А. Архипов и др.

2001

В 1963 г. в Советском Союзе был ресинтезирован гетол под названием гексахлорпараксилол и успешно испытан при фасцио-лезе (Т.П. Веселова и др., 1963). В этом же году из группы хлорированных углеводородов был разработан дертил (K.L. Kuttler et al., 1963), который в дозе 3-4 мг/кг проявил высокую эффективность против взрослых фасциол, но из-за высокой токсичности препарат не нашел широкого применения. Аналогичная история произошла и с разработанным в Японии сульфеном (битин S) и оксинидом (U. Ueno et al., 1964).

В 1966 г. в Англии был разработан оксиклозанид под названием занил, проявивший в дозе 10-15 мг/кг фасциолоцидный эффект (W.H. Jones, 1966). Этот препарат быстро выводится из организма и является практически единственным фасциолоцидом для лактирующих коров, так как после второй дойки уже не обнаруживается в молоке коров.

Во второй половине XX в. каждая страна стремилась создать свой препарат против фасциолеза. Так, во Франции был разработан нитроксинил под торговым названием довеникс, который до сих пор применяется в ряде стран (М. Davis et al., 1966). В США

H. Mrozik et al. (1969) успешно испытали при фасциолезе рафок-санид из класса салициланилидов. В ФРГ был синтезирован тере-нол (4-бром-2,6-диоксибензанилид), показавший в опытах G. Lammler et al. (1969) высокий эффект против юных и взрослых парамфистом.

В 1971 г. в Англии был впервые разработан препарат диам-фенетид, эффективный при остром фасциолезе (S. Dickerson et al., 1971).

В бывшем Советском Союзе в 1973 г. был создан на основе 1,4-бис-трихлорметилбензола с добавлением гидроробизирую-щей жидкости гексихол, который был внедрен в ветеринарную практику страны Т.П. Веселовой, М.В. Дорошиной и др. (1973).

В 1976 г. был разработан албендазол из класса бензимидазолов, показавший эффективность при фасциолезе жвачных животных (V.J. Theodorides et al., 1976). Годом позже в США также был создан новый фасциолоцид из класса сульфонамидов клорсулон (D.A. Ostlind et al., 1977).

Заслуживает внимание разработанный из группы дийодобен-замидов клозантел, применяемый в настоящее время при фасциолезе овец и крупного рогатого скота во многих странах, в том числе и в России (H.V. Bossche et al., 1979).

В Швейцарии в 1981 г. был разработан и испытан при фасциолезе животных триклабендазол (фазинекс), который по данным J. Вогау (1981) более активен против преимагинальных фас-циол. Этот препарат, как и диамфенетид, является лучшим средством терапии острого фасциолеза и может применяться с целью профилактики этого заболевания.

В СССР в 1983 г. был синтезирован и испытан при фасциолезе тегалид из класса салициланилидов (В.П. Кондратьев, П.П. Диденко, Ф.С. Михайлицын, 1983). Препарат пока не внедрен в ветеринарную практику.

Одним из применяемых отечественных антигельминтиков при трематодозах является политрем, созданный на основе 1,4-бис-трихлорметилбензола с внесением сульфоната натрия (Т.П. Веселова, М.В. Дорошина, И.А. Архипов, 1987). Препарат производился в восьмидесятых годах в объеме около 600 т в год. На основе трихлорметилбензола с добавлением фталцианина меди была создана лекарственная форма под названием куприхол, которая показала более высокую эффективность при дикроцелиозе (И.А. Архипов и др., 1995). В 1997 г. был разработан комбинированный препарат — тетраксихол на основе трихлорметилбензола и тетрахлордифенилсульфида, показавший высокий эффект как против фасциол, так и парамфистом (И. А. Архипов и др., 1997).

1.2. Нематодоциды

Первые сведения об антигельминтиках, используемых против круглых червей, сообщал Alexander Tralles, живший в 525-605 гг. Он приводил перечень таких антигельминтных средств, как: сельдерей, лук-порей, петрушка, чеснок, мята, гранатные косточки, кресс, касторовое масло, грецкий орех, семена капусты в оливковом масле с рутой и портулаком, корни папоротника, полынь горькая, хеноподиум и сантонин. Последние четыре растительные субстанции долгие годы использовались в качестве антигельминтиков (C.D. Leake, 1975).

В 1796 г. английский ученый J. Ching предложил в качестве антигельминтика использовать каломель (хлорид ртути) в форме таблеток, который также применялся продолжительное время, пока не стали появляться сообщения о случаях гибели детей после лечения этим препаратом (W.A. Jackson, 1972).

В последующие годы в большей степени применялся против нематодозов сантонин, полученный из цветков Artemisia cina и A.kurramensis. В 70-х годах прошлого века ежегодно производилось свыше 1000 т сантонина (М.В. Kreig, 1964). В Латинской Америке успешно использовали цитварное семя (Chenopodium ambrosiodes) (М.М. Kliks, 1985). Из этого растения был приготовлен антигельминтик под названием аскаридол, который применялся в традиционной медицине в Европе и Китае для лечения аскаридоза.

В 1879-1880 гг. для лечения анкилостомоза был предложен тимол (5-метил-2-(метилэтил)фенол, выделенный из растений Thymus vulgaris, а также экстракт мужского папоротника (А.С. Chandler, 1929).

В 1917-1922 гг. стали применять хеноподиевое масло, а в 1922-1929 гг. — четыреххлористый углерод. Этими препаратами по данным М.С. Hall (1918) излечено свыше сотни тысяч пациентов, зараженных анкилостомами.

В сороковых годах прошлого века был введен в ветеринарную практику фенотиазин, а сам препарат был разработан в 1883 г. A. Bernthsen (1883). Фенотиазин использовали при желудочно-кишечных нематодозах жвачных (Н.М. Gordon, 1939). Препарат не применяли в медицинской практике.

В 1920 г. Roders выявил на лабораторных животных соединение сурьмы, эффективное против вухерерий (F. Hawking, 1963). В 1945 г. Van Hoof установил эффективность сурамина при три-панозомозе. Филярицидная активность диэтилкарбамазина была установлена после Второй мировой войны в результате скрининга препаратов на хлопковых крысах, инвазированных Litomo-soides carinii (F. Hawking, 1963).

Первое сообщение об эффективности препаратов мышьяка при филяриатозах относится к 1905 г. W.R. Blair (1905) отмечал улучшение клинического состояния собак при дирофиляриозе после лечения арсенитом натрия. F. Hawking в 1940 г. установил микрофилярицидную активность соединений мышьяка, но их значение значительно возросло после выявления их активности против взрослых дирофилярий у собак (G.F. Otto. Т.Н. Магеп, 1947).

В последующие годы был разработан пиперазин (тиодифениламин), до сих пор широко применяющийся при нематодозах свиней, птиц, плотоядных и лошадей (Н.М. Gordon, 1939).

Прошедший век был эпохой разработки противопаразитарных препаратов, включая и нематодоцидов.

История создания основных нематодоцидов представлена в таблице 1.2.

Основные препараты против нематодозов были разработаны после Второй мировой войны. В 1948 году W.B. Martin et al. разработали пиперазин (1-4-диэтилендиамин), который прочно вошел в практику лечения нематодозов животных и человека и, особенно, аскаридатозов. В России препарат был внедрен в практику Е.И. Малаховой (1967) и до сих пор применяется в форме различных солей.

1.2. Хронология создания нематодоцидов

Препарат

Химическая формула

Год разработки

Автор

Фенотиазин

Тиодифениламин

1939

Н.М. Gordon

Пиперазин

1-4-диэтилендиамин

1948

W.B. Martin et al.

Гигромицин

C20H37N3O13

1958

R.L. Mann et al.

ФОСы (кумафос)

c14h16clo5 PS

1959

H.R. Krueger et al.

Тиабендазол

2-(4-тиазолил-1 Н-бензимидазол)

1961

N.C. Brown et al.

Пирантел

1,4,5,6-тетрагидро-1 -метил-2-[(2-тиэнил)этенил]пиримидин

1966

W.C. Austin et al.

Тетрамизол

2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил- имидазо [2,1-в] тиазол

1966

A.H. Raeymaekers et al.

Мебендазол

(5-бензоил-1 Н-бензи-мидазол-2-ил)метил карбаминовой кислоты эфир

1971

J.P.Brugmans et al.

Фенбендазол

[5-(фенилтио)-1 Н-бензимидазол-2-ил] карбаминовой кислоты эфир [5 -(фенил сульфинил)-

1974

C. Baeder et al.

Оксфендазол

1Н-бензимидазол-2-ил] метил карбаминовой кислоты эфир

1975

E.A. Averkin et al.

Продолжение

Препарат

Химическая формула

Год разработки

Автор

Албендазол

[5-(пропилтио)-1 Н-бензимидазол-2-ил]

1976

V.J. Theodorides et al.

Фебантел

Метил карбаминовой кислоты эфир [(2-метоксиацетил- амино)-4 (фенилтио) фенил] карбонимидо-ил]бис метил карбаминовой кислоты эфир

1978

Н. Wollweber et al.

Ивермектин

22,22 дигидроавермектин Вia, В

1979

J.R. Egerton et al.

Дорамектин

Дигидроавермектин Bia

1993

R.M. Jones et al.

Эприномектин

Эприномектин Bia (90 %) и В ( 10 %) 25-циклогексил-25-ди

1998

K. Guerrero et al.

Селамектин

(1-метилпропил)-5-диокси-22,23-дигидро-5-(гидроксимино)-авермектин В1 моносахарид

2000

B.F. Bishop et al.

10 лет спустя после разработки пиперазина R.L. Mann et al. (1958) выявили нематодоцидную активность гигромицина (C20H37N3O13). В нашей стране препарат был ресинтезирован и успешно внедрен в практику борьбы с аскаридозом свиней Е.И. Малаховой (1968).

Первые сообщения об использовании фосфорорганических соединений (ФОСсов) в качестве нематодоцидов сделаны H.R. Krueger et al. (1959). Однако ФОСсы долго не использовались на продуктивных животных из-за возможной контаминации ими продуктов питания. В последние годы они применяются для лечения лошадей и плотоядных.

Значительным достижением в химиотерапии гельминтозов было открытие в 1961 г. первого препарата из класса бензимидазолов — тиабендазола (2-(тиазолил-1Н-бензимидазол). Нематодо-цидные свойства этого препарата выявлены N.C. Brown et al. (1961).

В последующие годы этот класс соединений явился одним из основных источников синтеза высокоэффективных антигельмин-тиков широкого спектра действия. В настоящее время тиабенда-зол в нашей стране в ветеринарии не применяется из-за наличия других препаратов из этого класса соединений. Тиабендазол успешно используется как средство защиты растений от нематод и грибковых заболеваний.

W.C. Austin et al. (1966) разработали пирантел — 1,4,5,6-тетрагидро-1-метил-2-[2-тиэнил)этенил]пиримидин, который оказался эффективным и безопасным средством лечения нематодо-зов человека и животных. Одновременно с пирантелом А.Н. Raeymaekers et al. (1966) успешно испытали против нематод тет-рамизол, представляющий собой 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилими-дазо[2,1-в]тиазол. Тетрамизол, а затем его левовращающий изомер левамизол нашли широкое применение при лечении желудочно-кишечных и легочных нематодозов.

Основными средствами терапии и профилактики гельминтозов во многих странах мира являются препараты из класса бензимидазолов. После создания тиабендазола этот класс соединений явился одним из основных источников синтеза таких антигель-минтиков широкого спектра действия, как мебендазол (J.P. Brugmans et al., 1971), фенбендазол (С, Baeder et al., 1974), оксфенда-зол (Е.А. Averkin et al., 1975), албендазол (V.J. Theodorides et al., 1976). Из класса пробензимидазолов широко применяется фебан-тел, синтезированный Н. Wollweber et al. (1978).

Открытие в 1979 году авермектинов обозначило новую эру в лечении и профилактике паразитозов. Ивермектин, представ-16

ляющий собой 22,22-дигидроавермектин Bia,Bi6, успешно испытан при нематодозах животных. Кроме нематодоцидной активности ивермектин оказался высокоэффективным против вшей, клещей и личинок гиподерм. В последние десятилетия были разработаны дигидроавермектин В под названием дорамектин (R.M. Jones et al., 1993), эприномектин (К. Guerrero et al., 1998) и села-мектин (B.F. Bishop et al., 2000). Препараты из класса макроциклических лактонов отличаются высокой эффективностью в микродозах, персистентностью действия и широким спектром активности.

1.3. Цестодоциды

Одним из первых средств лечения цестодозов животных и человека были натуральные органические продукты: ареколин, камала, семена тыквы, а также сульфат меди и другие неорганические соединения.

Подробную систематизацию цестодоцидных средств предложили Р. Andrews, G. Bonse (1986). Согласно их данным цестодоцидными свойствами обладают:

натуральные органические продукты: арековый орех (ареколин), цветки хризантемы (пиретрум), ягоды Diospyros (диоспирол), кора Holarrhena, камала, корневище мужского папоротника, гранат, семена тыквы (кукурбитин);

антибиотики: аксеномицин, гомомицин, стрептотрицин, тиамицин;

неорганические соединения: сульфат меди, соединения олова, перманганат калия, арсенат свинца, олова, цинка, меди и кальция;

фосфорорганические соединения: циклофозамид, дихлорфос, диуредозан, фоспират, метрифонат, иредофос;

фенольные соединения: гексилресорцинол, р-изопропил-бромокрезол;

дифенилметаны: дихлорофен, гексахлорофен; бисульфиды: битионол, сульфоксид битионола; салициланилиды: никлозамид, оксиклозанид, рафоксанид, резорантел;

дериваты акридина: акранил; хлороквин, квинакрин; изотиоцианаты: битосканат, нитросканат;

нафтамидины: бунамидин;

бензимидазол карбаматы: албендазол, камбендазол, фенбен-дазол, мебендазол, оксфендазол, парбендазол.

В таблице 1.3. представлены сведения по истории создания основных цестодоцидов во 2-й половине XX в. Большую роль в борьбе с мониезиозом жвачных и другими цестодозами животных оказал никлозамид, синтезированный в 1960 г. R. Gonnert, Е. Schraufstatter. Препарат под названием фенасал был ресинтезирован в нашей стране и до сих пор используется в ветеринарной и медицинской практике, особенно, при лечении мониезиоза овец и ботриоцефалеза рыб.

W.C. Campbell (1961) выявил цестодоцидную активность камбендазола из группы бензимидазол карбаматов. В последующие годы была выявлена эффективность против цестод и других препаратов из класса бензимидазолов, а именно мебендазола (D.D. Heath et al., 1975), албендазола (Н. Ciordia et al., 1978), фен-бендазола (D. Duwel, 1978) и оксфендазола (S.A. Michael et al., 1979).

Эффективным препаратом против цестодозов собак (кроме эхинококкоза) оказался бунамидин гидрохлорид, разработанный R. Baltzby et al. (1965).

Наиболее эффективным цестодоцидом, в том числе при эхинококкозе, является празиквантел из класса изохинолинов, синтезированный в Германии H.Thomas et al. (1975). Этот препарат в настоящее время является наиболее применяемым цестодоцидом в ветеринарной и медицинской практике.

1.3. Хронология создания основных цестодоцидов

Препарат

Химическая формула

Год разработки

Автор

Ареколин

3-пиридин карбокси-ликацид-1,2,5,6-тетра-гидро-1 -метилэфир

1950

L.H. Knox

Фенасал (никлозамид)

2,5 -дихлоро-4-нитро-салициланилид

1960

R. Gonnert, Е. Schraufstatter W.C. Campbell

Камбендазол

(2-(4-тиазолил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-карбаминовой кислоты 1-метилэтил эфир

1961

Бунамидин гидрохлорид

М,Ы-дибутил-4-(гексилокси)-1 -нафталене-карбоксимидамид

1965

R. Baltzby et al.

Нитросканат

1 -изотиоцианато-4-(4-нитрофенокси) бензен

1973

J.C. Boray et al.

Продолжение

Препарат

Химическая формула

Год разработки

Автор

Празиквантел

2-циклогексилкарбо-нил-1,2,3,6,7,11в-гексагидро-4Н-пиразино [2,1-а]-изохинолин-4-Н

1975

Н. Thomas et al.

Мебендазол

(5-бензоил-1 Н-бензи-мидазол-2-ил)метил карбаминовой кислоты эфир

1975

D.D. Heath et al.

Албендазол

[5-(пропилтио)-1Н-бензимидазол-2-ил] метил карбаминовой кислоты эфир

1978

H. Ciordia et al.

Фенбендазол

[ 5 -(фенилтио)-1 Н-бен-зимидазол-2-ил] карбаминовой кислоты метил эфир

1978

D. Duwel

Оксфендазол

[5-(фенилсульфинил)-1 Н-бензимидазол-2-ил] метил карбаминовой кислоты эфир

1979

S.A. Michael et al.

Название книги — Антигельминтики фармакология и применение

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *